再障临床合理用药规范.doc

临床常见疾病合理用药标准获得性再生障碍性贫血（国际疾病ICD10编码：D61.9）一、概述获得性再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA），简称再障，是由多种病因、多种发病机制引起的以骨髓造血功能衰竭为特征的一种后天获得性综合病症，基础病理改变变为骨髓造血干细胞及造血微环境损伤、骨髓脂肪化、红髓容量减少，导致全血细胞减少，临床常见表现为贫血、感染和出血。根据临床表现和实验室检查，可分为重型（急性）和非重型（慢性）再生障碍性贫血。在我国，再障是一种较常见的血液病。上世纪八十年代流行病学调查显示我国再障年发病率为0.74/10万人口，男、女发病率分别为0.8/10万人口、0.68/10万人口，性别差异不显著；据统计西方国家60岁以上人群发病率高达0.436/10万人口，我国非重型再障在60岁以上男性和40岁以上女性也呈发病高峰；重型再障年发病率为0.14/10万人口，非重型再障为0.6/10万人口，后者在国内更为常见。二、诊断（一）诊断依据1. 临床表现 再障的主要临床表现为贫血、出血和感染。症状的轻重取决于血红蛋白、白细胞、血小板减少的程度和速度，并提示了临床类型。 重型再障（severe aplastic anemia,SAA） 起病急、进展快、病程短。起病初期贫血常不明显，主要表现为出血和感染，但随病情进展，头昏、乏力、心悸、气促等贫血症状进行性加重。重型再障患者几乎均有出血，除皮肤、粘膜（口腔、鼻腔、齿龈、球结膜）等体表部位出血外，常有内部脏器出血，如呼吸道、消化道、泌尿道及眼底出血，特别严重地是发生颅内出血，是患者死亡的常见原因。多数病例发病时存在感染，以口咽鼻部感染、肺炎、皮肤疖肿、肛周感染、尿路感染较常见，严重者可发生败血症，病原微生物以大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌等革兰阴性和阳性菌多见，部份病例还合并深部真菌感染。严重感染往往加重出血倾向，可迅速导致死亡。 非重型再障（non-severe aplastic anemia,NSAA） 起病缓、进展慢，病程持续较长。多数患者以贫血症状为主要表现，出血及感染发生较少，且症状一般较轻。出血多为皮肤、粘膜等体表部位出血，脏器出血少见。感染类型以上呼吸道感染常见，病程中若合并严重感染并持续高热，常常加重骨髓造血衰竭，从而进展为重型再障（重再II型）。2. 血象 典型表现为外周血全血细胞减少，少数病例早期可仅有一系或二系细胞减少。贫血较重，以重度贫血（血红蛋白30g60g /L）常见，形态上多为正细胞正色素性贫血。网织红细胞绝对值减少，重型再障网织红细胞比例常低于1%。中性粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞、淋巴细胞绝对值减少，尤以中性粒细胞减少明显，重型再障时低于0.5109/L。分类中淋巴细胞比例相对增高。血小板计数常低于10109/L，可使出血时间延长。3. 骨髓细胞形态学 重型再障表现多部位骨髓增生减低，粒、红、巨核等髓系造血细胞明显减少，非造血细胞（网状细胞、组织嗜碱细胞、淋巴细胞、浆细胞等）增多，巨核细胞多见缺如。非重型再障骨髓可有散在代偿性增生灶，多数病例仍表现骨髓增生减低，三系造血细胞减少，其中幼稚红细胞及巨核细胞减少更为明显，非造血细胞增加，比例50%；如穿刺遇增生灶，骨髓可呈增生活跃，主要是红系代偿性增生，发育多停滞在晚幼红阶段，并因晚幼红脱核障碍而出现较多炭核晚幼红。外观上骨髓涂片油滴增多。镜下观察骨髓小粒，非造血细胞比例大于50%，重型再障骨髓小粒以非造血细胞为主，非重型再障脂肪细胞增多。4. 骨髓病理活检 骨髓组织外观呈黄白色，基本病理改变为红髓容量减少，脂肪细胞增加。重型再障红髓破坏广泛而严重；非重型再障红髓呈向心性萎缩，先累及髂骨，逐渐损害脊椎和胸骨。粒、红、巨核三系细胞明显减少，非重型再障红系常有代偿性增多，但细胞发育多停滞在晚幼阶段。组织嗜碱细胞、浆细胞、网状细胞等非造血细胞成份增多，占50以上。电镜观察有核红细胞有巨幼及菊花样改变。骨髓间质水肿，渗出，血窦内皮细胞肿胀，充血、出血，毛细血管减少。5. 脾脏、淋巴结病理变化 再障患者全身淋巴组织萎缩，脾脏缩小，但少数儿童可见肝、脾、淋巴结等部位髓外代偿性造血。6. 体外造血干、祖细胞培养 粒、单核系祖细胞（CFU-GM）,红系祖细胞（BFU-E,CFU-E）,及巨核系祖细胞（CFU-Meg）均减少。重型再障中成纤维祖细胞（CFU-F）也减少，非重型再障半数正常，半数减少。多谱系祖细胞（CFU-GEMM）均减少。7. 细胞因子测定 重型再障的造血生长因子无明显增高。非重型再障血清中粒细胞或粒、巨噬细胞集落刺激因子（G/GM-CSF）水平增加，患者尿及血浆红细胞生成素（EPO）水平显著增高，可达正常的5001000倍。而造血负调控因子IFN-、TNF-a、IL2及sIL2R水平多增加。8. 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）染色 再障患者中性粒细胞存在质的异常，致骨髓及外周血的NAP阳性率和积分显著增高，治疗有效时NAP积分常降至正常。9. 骨髓核素扫描 可使用核素52Fe和59Fe标记骨髓造血组织，或用99mTc、113mIn和198Au标记骨髓基质，以估计全身造血组织分布和骨髓受损程度。重型再障正常造血部位明显减少，非重型再障正常造血部位减少，常可见局部代偿造血灶。10. 诊断标准 我国学者综合1962年京津地区再障学术座谈会，1981年再障组学术交流座谈会，1987年第四届全国再障学术会议意见，制订再障诊断标准如下： 全血细胞减少，网织红细胞减少，淋巴细胞相对增多。 骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃。须有巨核细胞明显减少及淋巴细胞相对增多）。骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者做骨髓活检，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。 能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、自身抗体介导的全血细胞减少、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。根据上述标准诊断为再障后，再进一步分为急性或慢性型。 急性再障（亦称重型再障型）诊断标准： 临床表现 发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染、内脏出血。 血象 除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中两项：网织红细胞比例1%，绝对值15109/L；中性粒细胞绝对值0.5109/L；血小板计数20109/L。 骨髓象 多部位（包括胸骨骨髓）增生降低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞相对增多；骨髓小粒中非造血细胞相对增多。 慢性再障（包括非重型再障和重型再障型）诊断标准： 临床表现 发病较急性再障缓慢，贫血、感染、出血相对较轻； 血象 血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、中性粒细胞及血小板减低，但达不到急性再障的程度； 骨髓象 三系或两系减少，至少一个部位增不良，如增生活跃，则淋巴细胞相对增多，巨核细胞明显减少；骨髓小粒中非造血细胞（如脂肪细胞等）增加； 病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相同，则称重型再障型。11. 诊断注意事项 再障的诊断方法常为排除性，须逐一除外可引起全血细胞减少的多种血液病和其它系统疾病；骨髓细胞形态学和活检术是至关重要的手段，需要检测三个部位以上的穿刺样本，常常需要胸骨穿刺样本进行诊断。鉴别诊断 再障须与以下疾病加以鉴别：1. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH） 再障与PNH不发作型鉴别较困难。PNH患者出血、感染表现较少、较轻，而且网织红细胞绝对值往往高于正常，骨髓象多增生活跃，幼红细胞增生较明显，含铁血黄素尿试验（Rous）可阳性，酸化血清溶血试验（Ham）和蛇毒试验（CoF）多为阳性，CD55，CD59阳性细胞百分率显著减少。2. 骨髓增生异常综合征（MDS） 再障与MDS中的难治性贫血（RA）鉴别较困难。MDS以病态造血为特征，骨髓增生程度多为活跃。表现有二系或三系细胞病态造血改变，红系巨幼样及多核红细胞较常见；粒系中幼粒细胞增多，核浆发育不平衡，可见核异常或分叶过多；淋巴样小巨核细胞多见。还可借助骨髓活检、染色体核型及分子生物学等检查手段加以鉴别。3. 急性造血功能停滞 往往由感染和药物等因素引起，病程多伴高热，贫血重、病情进展快，常误诊为重型再障。以下表现有助于鉴别诊断：贫血症状重，网织红细胞绝对值可为零，伴有严重粒细胞减少，而血小板减少多不明显，出血倾向较轻；骨髓增生多活跃，二系或三系细胞减少，且以红系细胞减少为著，片尾部可见巨大原始红细胞；病情有自限性，未给予特殊治疗情况下，多在26周造血可恢复；恢复时骨髓中往往单核细胞增多；血清铜显著增高，红细胞铜减低。4. 骨髓纤维化（MF） 查体常有脾肿大，外周血中可见幼稚粒细胞和有核红细胞，多部位骨髓穿刺多表现为干抽，骨髓活检显示胶原纤维和/或网状纤维显著增生。5. 急性白血病 低增生性白血病可呈现慢性病程，常有肝、脾、淋巴结肿大，外周血全细胞减少，骨髓增生减低，易与再障混淆，但仔细观察血象及多部位骨髓象，可发现原始粒细胞、原始单核细胞或原始淋巴细胞明显增多。6. 恶性组织细胞病或噬血细胞综合征 常表现非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，出血倾向较重，外周血全血细胞明显减少，可见异常组织细胞，多部位骨髓检查发现异常组织细胞，常有吞噬血细胞现象。7. 其他需除外的疾病 有纯红细胞再生障碍、巨幼细胞性贫血、骨髓转移癌、肾性贫血及脾亢等。（三）临床分型国外分为重型再生障碍性贫血，非重型再生障碍性贫血。国内分为急性再障（亦称重型再障型），慢性再障（包括非重型再障和重型再障型）。（四）其他1. 受累系统 骨髓和全身淋巴组织。2. 遗传性 极少数病例与遗传有关。3. 发病率 我国年发病率约为0.74/10万人口。4. 高发年龄 可发生在不同年龄，但中、老年多有非重型再障发病高峰。5. 性别差异 我国再障发病男女无显著差异。6. 危险因素 与季节性无关； 获得性再障中的继发性再障，主要由药物、化学物质、感染及放射线引起，某些药物为高危致病因素，高度危险性药物均为抗肿瘤药。中度危险性药物中氯（合）霉素与再障发病关系密切； 化学物质 苯及其衍生物、杀虫剂、农药等引起的再障有增多趋势； 感染 以肝炎病毒感染最常见，此外也有EB病毒、微小病毒、巨细胞病毒、流感病毒、带状疱疹病毒、登革热病毒等感染引起再障的报道。在细菌方面，结核杆菌感染引起再障不容忽视； 放射线 骨髓造血细胞对放射线（主要为X线和射线）较敏感，放射线诱发的骨髓衰竭是非随机性的，具有剂量依赖性； 其他 如系统性红斑狼疮、妊娠、HLA不相合的骨髓移植、胸腺瘤、恶性肿瘤等亦可导致骨髓造血功能衰竭； 吸烟，精神因素，饮食 与再障发病的关系尚不明确。三、治疗康复措施临床证据暂无。1. 门诊治疗 非重型再障患者临床症状轻，不影响生活与工作者，可长期门诊随访治疗、观察。2. 住院治疗 重型再障患者及非重型再障患者，若病情进展，出现血细胞显著减少、发热及出血，贫血症状加重，需住院治疗。 综合治疗同胞异基因骨髓移植是部分重型再障患者的治疗首选，长期治愈率可达60%80%，但移植后移植物抗宿主病发病率可达10%。输注红细胞、血小板悬液，营养、支持和抗感染等综合治疗措施，使患者一般情况得以改善，将为患者日后接受特殊药物治疗或异基因骨髓移植创造必要条件。心理支持治疗也极为重要。（证据来自英国BSCH指南和国内外专家建议中所依据的询证医学证据，a级）。1. 心理支持治疗 对患者及其家庭成员的心理支持极为重要。再障较为少见, 需向患者及家属详细解释其本质、预后, 讨论相关的重要事项如妊娠。应早期对患者强调再障的慢性化和见效慢的特点。治疗6个月以上时间, 病情仍无起色, 患者及家属和医务人员情绪都会相当低落。这时要抵制住放弃治疗或采用不恰当、并具有风险的治疗方法和药物的想法, 因为部分患者治疗一年或更久后病情才开始恢复的情况并非少见。2. 对伴有经常性精神紧张、失眠等焦虑症状的患者，可适当使用抗焦虑类药物如安定5mg10mg，23 /d，或舒乐安定1mg，12 /d。3. 输注红细胞悬液，纠正贫血。4. 输注血小板悬液，预防和治疗出血。5. 根据当地微生物流行病学资料，进行经验性抗细菌和/或抗真菌治疗；根据微生物培养阳性结果和药敏资料，针对性进行抗感染治疗。 6. 异基因骨髓移植 可使60%80%重型再障或极重型再障（VSAA）恢复正常造血并长期生存。接受移植者应选择患者年龄40岁，有HLA相合的同胞供者，既往无或少许输注血液制品史的早期患者，供体最好无输血史及妊娠史，无乙肝及丙肝病史。预处理方案多采用大剂量环磷酰胺（HD-CTX）50mg/(kgd)，连续4d，在最后一剂CTX应用后36h输入供体骨髓。对因多次输血致敏或再次移植的患者，预处理方案宜选用CTX 50mg/(kgd)，共4d，加马ATG 30mg/(kgd)，共4d。移植排斥、移植物抗宿主病及感染是移植失败的主要原因。外科治疗 证据暂无。活动 证据来自英国BSCH指南和国内外专家建议中所依据的询证医学证据，C级。非重型再障患者可适当活动，避免过度劳累。重型再障患者应严格卧床休养，以免加重出血。饮食 证据暂无。避免进食辛辣、刺激性和高脂肪饮食，如饮酒、可乐、咖啡和浓茶等。四、特异性药物治疗治疗策略1. 分型治疗 非重症再障（NSAA）遵循免疫抑制剂联合雄激素的治疗原则；而重型再障（SAA）则遵循强烈免疫抑制治疗原则。2. 尽早治疗 早期治疗可提高再障疗效。3. 坚持治疗 药物治疗方案制订后，应长期维持，切忌随意更换方案。4. 维持治疗 血常规指数恢复后，应坚持使用雄激素和/或环孢菌素A治疗2年以上，可防止病情复发。5. 联合用药 无论非重型再障或重型再障，多药联合疗效均于单一用药。国内、外文献报道均显示，ATG/CsA加雄激素及造血生长因子治疗重型再障的有效率高于单用ATG/CsA的疗效。6. 控制合并症 再障病程中常并发多种感染，会加重出血和骨髓造血衰竭，常危及生命。因此，大力控制感染和出血，对再障患者十分重要。药物选择1. 雄激素 国内专家常规推荐（C级），因其肝毒性，英国BSCH推荐用于免疫抑制治疗无效的或不适合进行免疫抑制治疗的患者（C级）。雄激素系甾体化合物或类固醇，在国内目前仍是治疗非重型再障的首选药物。雄激素制剂可分为两大类： 17-羟基酯类：如丙酸酮、十一酸酮（安雄）等，雄性化作用较强，生物效期长，须肌注； 17a-烷基衍生物类：如司坦唑醇（康力龙）、达那唑等，以蛋白同化作用为主，可口服。含雄激素的治疗方案有效率最高可达70%左右。雄激素的作用有： 刺激肾脏产生红细胞生成素EPO，促进红系造血；可刺激机体产生粒、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），促进粒系造血； 刺激造血干/祖细胞使CFU-E、BFU-E、CFU-GM数量增加； 促进染色体端粒长度的恢复，减少造血干祖细胞的凋亡。临床常用药物有丙酸睾酮，50100mg，肌肉注射，每d或隔d 1次；司坦唑醇（康力龙）612mg/d，分次口服。应用雄激素疗程不应少于46个月。通常治疗1个月左右可有网织红细胞增加，继而红细胞和血红蛋白增高，23个月后白细胞计数上升，但血小板常常难以恢复正常。血象恢复后用司坦唑醇维持治疗可减少复发。2. 改善微循环药物 国内专家不做常规推荐，国外指南未推荐。改善微循环药物有利于改善骨髓的血液灌注，从而刺激残存造血干细胞增殖。一叶秋碱常用量为816mg/d，肌注，连续应用36个月。曾有报道莨菪类药物也有类似作用，治疗非重型再障有一定疗效。3. 中医中药 国内专家推荐（C级），国外指南未推荐。中医认为再障属患者肾虚，治疗应以补肾益气中药为主。4. 免疫抑制剂 常用药物有以下几种： 抗人淋巴细胞球蛋白/抗人胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG） 英国BSCH，美国、中国专家推荐，a级。 目前国内常用剂型为兔抗人胸腺细胞球蛋白。系用人淋巴细胞/胸腺细胞免疫动物（马、兔、羊、猪）而获得的抗淋巴细胞血清/抗胸腺细胞血清，是一种对免疫活性细胞和造血细胞具有多种生物作用的多克隆免疫制剂。多年来，国内、外大宗文献资料显示：ALG/ATG治疗重型再障的有效率可达40%70%，可使40%80%的患者脱离输血，35年生存率约为70%左右。ALG/ATG治疗期间除应对患者加强支持治疗外，还应常规给予肾上腺皮质激素（相当于泼尼松1mg/ kgd）及抗过组胺药，用药前ALG/ATG皮试或生物学试验应为阴性。ALG/ATG的剂量因制剂不同而异，马（H）及猪（P）ALG/ATG一般为1520mg/ kgd，兔（R）制剂为35mg/ kgd，用生理盐水稀释后，经过中心静脉导管缓慢输注，疗程多为45d。ALG/ATG主要通过结合淋巴细胞表面抗原，从而产生对其产生补体介导的细胞毒性作用，溶解T淋巴细胞，减少T淋巴细胞对骨髓造血的抑制。ALG/ATG还具有较强的致丝裂原作用，能促进淋巴细胞增殖，并刺激骨髓基质细胞增加IL-3、GM-CSF、G-CSF等造血生长因子的合成和释放，促进造血功能恢复。近年来，进一步证实ALG/ATG可直接作用于造血干/祖细胞的表面受体（如CD45等）加快其增殖、分化。综上，ALG/ATG的作用机制应为免疫抑制、免疫刺激和直接作用于造血干/祖细胞多方面综合效应的结果。 环孢菌素A（Cyclosporine ,CsA） 英国BSCH，美国、中国专家推荐，a级。是一种强效免疫抑制剂，对造血组织无毒性，不增加感染机会。其作用机制是： 选择性作用于T细胞亚群，抑制细胞毒性T细胞的活化，调节CD4/CD8及TH1/TH2的比例； 在mRNA水平抑制活化T细胞，抑制IL-2、IL-4、IFN-的合成和释放，抑制IL-2受体表达； 低浓度（0.11.2g/ml）CsA能在体外促进人CFU-GM、BFU-E生长。剂量为每d 515mg/kg，分2次口服，安全有效血药谷浓度为150250ng/ml，有效后改为维持量每d 17mg/kg，可长期服药12个月至23年。有效率一般为40%50%。目前认为用小剂量CsA（每d 36mg/kg）既可减轻副作用，也同样能取得满意疗效。CsA副作用有肝、肾毒性，厌食、多毛症 、齿龈增生、肌震颤、色素沉着、末梢感觉异常等。 甲基强的松龙（HDMP） 目前英国BSCH指南和美国专家已不推荐使用（C级）。 大剂量丙种球蛋白（IVIG） 剂量为0.4g/ kgd，静脉输注，疗程5d。国内专家推荐。合并感染、出血者可试用，常常用于肝炎相关性再障的诱导治疗，英国BSCH未做推荐。5. 造血生长因子（HGF） 英国BCSH不推荐使用红细胞生成素(EPO)， c级；英国BCSH不推荐单独使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，但可在ATG治疗后粒缺状态短期内应用，a级。 粒、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）剂量为或每d或隔d 510g/kg，皮下注射，疗程3个月，可使部分病例中性粒细胞（ANC）增加。 红细胞生成素（EPO）剂量为3 00010 000U/d，每d或隔d一次，皮下注射，疗程3个月，对红系造血有一定作用，与雄激素有协同作用。特异性药物治疗方案1. 重型再障治疗方案 抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)，联合环孢菌素A(CsA)的序贯免疫抑制治疗，同时联合或不联合造血生长因子。推荐：B级，b水平证据（英国BCSH）。适用人群： 年龄大于40岁的SAA患者； 年龄小于40岁，但缺乏HLA相合的同胞供者、无条件接受异基因骨髓移植的SAA患者。该方案中关于造血生长因子的使用建议： 红细胞生成素（EPO）不推荐使用。C级推荐，水平证据，英国BCSH。 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）不推荐单独使用，可在ATG治疗后粒缺状态短期应用，但不推荐长期使用。A级推荐，b水平证据，英国BCSH。2. 非重症再障治疗方案 国内、外指南或专家推荐的方案有所不同。 抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合环孢菌素A(CsA)的序贯免疫抑制治疗，同时联合或不联合造血生长因子。推荐：B级，b水平证据（英国BCSH）。适用人群： 依赖红细胞和/或血小板输注的NSAA患者； 不依赖输血、但粒细胞缺乏显著，存在感染风险的NSAA患者。该方案中关于造血生长因子的使用建议： 红细胞生成素（EPO） 不推荐使用。C级推荐，水平证据，英国BCSH。 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 不推荐单独使用，可在ATG治疗后粒缺状态短期应用，但不推荐长期使用。A级推荐，b水平证据，英国BCSH。 环孢菌素A(CsA)免疫抑制联合雄性激素促进造血治疗 国内专家推荐。关于雄性激素的使用建议：因其肝毒性，英国BCSH不推荐常规使用雄性激素，仅推荐用于免疫抑制治疗无效的或不适合免疫抑制治疗的患者。 单用雄性激素促进造血治疗 国内专家推荐。英国BCSH不推荐常规使用雄性激素，仅推荐用于免疫抑制治疗无效的或不适合免疫抑制治疗的患者。疾病复发的预防与治疗预防再障复发或加重的重要原则是坚持治疗，治疗方案确定后应坚持治疗半年以上，切忌频频换药；维持治疗，外周血象恢复正常后，仍需用雄激素和/或环孢菌素A长期治疗2年以上，可减少病情复发；联合用药，无论非重型再障或重型再障，多药联合疗效均优于单一用药。国内外文献报道显示，ALG/CsA加雄激素及造血生长因子治疗重型再障的有效率明显高于单用ALG/CsA的疗效。迅速、良好的疗效的取得，是预防疾病复发或加重的重要前提和保障；及时控制合并症，可有效避免复发和消除疾病加重的诱因。疾病并发症的治疗1. 贫血 补充造血原料，如铁剂，叶酸，及时充分地输注红细胞悬液，使血红蛋白浓度维持在80g/L以上，保证中枢神经系统、消化系统和循环系统的基础需氧，以减轻头昏、乏力、心悸和胸闷、气短等贫血症状。也可试用红细胞生成素。2. 出血 使用止血剂，如酚璜乙胺，必要时输注单采血小板，使用大剂量丙种球蛋白，使血小板计数维持在20109/L以上。3. 颅内出血 使用止血剂，甘露醇脱水降低颅内压，输注单采血小板，使用大剂量丙种球蛋白，使血小板计数维持在20109/L以上。4. 消化道出血 使用止血剂，输注单采血小板，使用大剂量丙种球蛋白，使血小板计数维持在20109/L以上。口服凝血酶，静脉使用奥美拉唑等抑酸，静脉使用生长拟素降低门静脉压力，以减少出血。5. 呼吸道出血 使用止血剂，输注单采血小板，使用大剂量丙种球蛋白，使血小板计数维持在20109/L以上。也可酌情使用垂体后叶素。6. 感染 及时采集血液和/或分泌物进行病原微生物培养。根据感染程度，尽快采用头孢二代或三代等广谱抗生素，或联合氨基糖苷类抗生素，危重感染时可使用碳氰酶烯类抗生素，进行经验性抗感染治疗。若怀疑伴有真菌感染，则联合抗真菌药物，如氟康唑，伊曲康唑，氟立康唑，或卡泊芬净。待病原微生物培养和药敏实验结果明确后，选择敏感抗感染药物进行目标性治疗。7. 粒细胞缺乏 ATG治疗后的粒细胞缺乏状态，可使用粒细胞集落刺激因子。8. 血小板减少 血小板悬液输注。9. 异基因骨髓植术后并发移植物抗宿主病（GVHD） 采用甲氨喋呤、糖皮质激素、环孢菌素A，或抗胸腺细胞球蛋白，进行免疫抑制治疗。处方举例1. 重型再障 药物处方： 兔抗人胸腺细胞球蛋白（即复宁），2.55mg/(kgd)，缓慢静脉滴注，d1-d5。 环孢菌素A, 起始剂量5mg/(kgd)，口服，自d14开始，维持谷浓度：成人150250g/L，小儿100150g/L, 达最大血液学反应后缓慢减量，至少维持12个月。 甲基强的松龙，12mg/(kgd)，ATG使用前30min，静滴，d1-d5。 醋酸泼尼松，12mg/(kgd)，口服，d6-d14，若未发生血清病，短期内减停。推荐：B级推荐，b水平证据，英国BCSH。 非药物处方异基因骨髓移植：年龄小于40岁，有HLA配型完全相合的同胞供者，应及早接受异基因骨髓移植。可使60%80%重型再障或极重型再障（VSAA）恢复正常造血并长期生存。接受移植者应选择年龄40岁，有HLA相合的同胞兄弟姐妹作供供者，既往无或少许输注血液制品史的早期患者，供体最好无输血史及妊娠史，无乙肝及丙肝病史。预处理方案多采用大剂量环磷酰胺（HD-CTX）50mg/(kgd)，连续4d，在最后一剂CTX应用后36h输入供体骨髓。对因多次输血致敏或再次移植的患者，预处理方案宜选用CTX50mg/(kgd)，共4d，加马ATG 30mg/(kgd)，共4d。移植排斥，移植物抗宿主病及感染是移植失败的主要原因。2. 非重型再障药物处方1： 抗人胸腺细胞球蛋白（即复宁），2.55 mg /(kgd)，缓慢静脉滴注，d1-d5。 环孢菌素A, 起始剂量5mg/(kgd)，口服，自d14开始，维持谷浓度：成人150250g/L，小儿100150g/L, 达最大血液学反应后缓慢减量，至少维持12个月。 甲基强的松龙，1-2mg/(kgd)，ATG使用前30min，静滴, d1-d5。 醋酸泼尼松，1mg/(kgd)，口服，d6-d14，若未发生血清病，短期内减停。推荐：B级推荐，b水平证据，英国BCSH。药物处方2： 环孢菌素A, 起始剂量5mg/(kgd), 口服，维持谷浓度：成人150250g/L，小儿100150g/L, 达最大血液学反应后缓慢减量，至少维持12个月。 十一酸睾酮胶丸，40mg，口服，3 /d，或:司坦唑醇片，2mg，口服，3/d，疗程不短于46个月。治疗中应密切监测肝、肾功能变化，必要时减量甚至暂时停药。药物处方3：十一酸睾酮胶丸，40mg，口服，3/d，或:司坦唑醇片，2mg，口服，3/d，疗程不短于46个月。治疗中应密切监测肝、肾功能变化，必要时减量甚至暂时停药。五、基本治愈标准贫血和出血症状消失。血红蛋白达到120g/L（男）或100 g/L（女），白细胞达到4109/L，血小板达100109/L，随访一年以上无复发。六、好转标准1. 缓解 贫血、出血症状消失，血红蛋白：男性达到120g/L，女性达到100 g/L，白细胞达到3.5109/L左右，血小板也有一定程度恢复，随访3个月病情稳定或继续进步者。2. 明显进步 贫血、出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并坚持3个月不降。3. 无效 经充分治疗后，症状、血象不能达到明显进步者。七、随访观察病人监测 每周或每2周检测血常规，据此判断病情转归，调整药物剂量，每3月或半年复查骨髓象，了解是否达缓解或病情加重。预防和医患互动 获得性再障主要由药物、化学物质、感染及放射线引起，抗肿瘤药、氯（合）霉素、苯及其衍生物、杀虫剂、农药及放射线与再障发病关系密切，应尽可能地不接触或少接触以上危险因素。与患者保持经常性的沟通，使其对治疗有良好的依从性，并与其讨论重大的治疗措施，如进行异基因骨髓移植，或试用新的治疗药物。使患者掌握疾病发展时的常见和特殊的症状、体征和血液学表现，以便于及时发现疾病进展和及早接受治疗。并发症 再障患者药物治疗和移植治疗期间，常发生一些相关的不良反应和并发症。1. 雄激素的副作用和并发症 男性化作用，常见痤疮、声音嘶哑、毛发增多，及性欲增加、排卵和精子生成受抑制，妇女常有闭经，老年男性易致前列腺肥大； 肝功损害，常有谷丙转氨酶增高、血清碱性磷酸酶增高及黄疸，严重者发生肝内胆汁淤积性黄疸； 儿童用药可加速生长及骨的成熟，使骨骺早期融合，需与肾上腺皮质酶素合用。 钠潴留及轻度浮肿。2. ALG/ATG常见的副作用和并发症 类过敏反应，多见于用药初几天，表现为发热、寒颤及多形性皮疹等； 血小板消耗增加而加重出血，用药期间应输注血小板使之保持在20109/L以上； 血清病反应，多发生在治疗后12周内，表现为高热、皮疹及关节痛。 远期并发症，可能发生阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征及急性髓系细胞白血病等克隆性血液病。3. 环孢素A副作用 肝、肾毒性、厌食、多毛症 、齿龈增生、肌震颤、色素沉着、末梢感觉异常等。4. 甲基强的松龙副作用 较明显，可引起高血压、低血钾、激素性糖尿，以及库欣综合征、精神症状和骨质疏松等，严重时发生无菌性股骨头坏死。且易合并肺炎、败血症等严重感染。预后 如治疗得当，NSAA患者多数可缓解甚至治愈，仅少数进展为SAA-II型。SAA发病急、病情重、治疗费用高，以往病死率极高（90）；近十年来，随着治疗方法改进，SAA预后明显改善，但仍有约1/3患者死于出血和感染。八、其它妊娠期 英国BSCH指南指出，妊娠期再障的治疗非常棘手。妊娠期发生再障尽管可能纯系巧合， 但必需积极搜寻其他原因。妊娠终止或分娩后, 部分病例可能自发缓解。但并非所有患者均可自发缓解, 因此需要足够的支持治疗。妊娠期间, 再障往往加重。即使既往对免疫抑制治疗有效, 妊娠期间, 再障复发的危险性也很大。现今, 再障患者有可能安全渡过孕期。由于支持治疗, 尤其是输血治疗的改善, 患者预后较几十年前明显提高。但是, 与患者及其家属充分讨论妊娠期间孕妇和胎儿面临的严重危险十分重要。充分知情后, 患者有权最终决定是否继续妊娠或接受治疗性人工流产。相关疾患 阵发性睡眠性血红蛋白尿症，骨髓增生异常综合征 ，急性髓系细胞白血病。同病异名 骨髓造血衰竭综合征。英文与缩写 aplastic anemia，AA。编写者临床安全合理用药决策支持系统课题组。执笔人张涛。 参编人员。审核专家。参考文献1. 张之南，杨天楹，郝玉书 主编.血液病学.北京：人民卫生出版社，2003:618-634.2. 张之南 主编.血液病诊断及疗效标准.第3版.北京：科学出版社，2007:19-23.3. 邓家栋 主编. 邓家栋临床血液学.上海:上海科学技术出版社，2001:462-470.4. 陈灏珠, 林果为 主编. 实用内科学.第12版.北京：人民卫生出版社，2006:2292-2296.5. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood,2006,108(8):25092519. 6. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, et al; Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Group. Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica,2007,92(1):1118. 7. Bacigalupo A, Brand R, Oneto R, et al. Treatment of acquired severe aplastic anemia: bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy-The European Group for Blood and Marrow Transplantation experience. Semin Hematol,2000,37(1):6980. 8. Camitta B, OReilly RJ, Sensenbrenner L, et al. Antithoracic duct lymphocyte globulin therapy of severe aplastic anemia. Blood,1983,62(4):883888. 9. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, et al. 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