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CT灌注技术在乳腺肿瘤研究中的应用 作者：周景玮，陈克敏，刘林祥，鲁桂青 【关键词】 CT；灌注技术；乳腺肿瘤关键词 CT；灌注技术；乳腺肿瘤Application of CT Perfusion Technic in the Study of Galactophore TumourKey words:CT; Perfusion technic;Galactophore tumour人的正常生理活动及各种病理活动都与体内血流变化密切相关，因此获取活体组织微循环血流的灌注信息一直是医学影像学关注的热点。组织发生病理改变时，其血流动力学变化往往早于形态学改变，普通CT主要反映解剖形态变化，而动态CT灌注成像为研究生理及病理状态下的血流动力学提供了一种快速准确的技术方法。它反映生理功能的改变，所用对比剂作为一种生理示踪剂，可准确反映局部微血管的功能状况，从组织水平和微循环中获得组织功能方面的信息，因此是一种功能影像(functional imaging)。CT灌注能提供受检组织血流动力学参数的定量分析，是从原来的主要反映解剖形态学改变向着既反映宏观形态、又揭示微观代谢和功能演变的发展，因此得到影像学越来越高的重视和越来越多的应用。1CT灌注成像技术的基本原理及灌注参数1.1定义灌注(perfusion)是指血流通过毛细血管网将携带的氧和营养物质输送给组织细胞的过程，在一定程度上能反映器官、组织的血流动力学状态和功能情况。通过影像学手段来直观显示活体灌注过程和作定量或半定量分析的方法称为灌注成像(perfusion imaging)。而CT灌注成像(CT perfusion imaging)是指在静脉注射对比剂的同时对选定的层面进行连续多次扫描，以获得该层面内每一像素的时间密度曲线( timedensity curve，TDC)，根据该曲线利用不同的数学模型计算出血容量(blood volume，BV)、对比剂的平均通过时间(mean transit time，MTT)、血流量(blood flow，BF)、对比剂峰值时间(time to peak，TTP)等参数，以此来评价组织器官的灌注状态。其中，BV指存在于一定量组织血管结构内的血容量(mlg)；血液流经血管结构(包括动脉、毛细血管、静脉窦、静脉)时所经过的路径不同，通过时间也不相同，因此用MTT(mean transit time)表示，主要反映的是CT对比剂通过毛细血管网的时间；BF指在单位时间内流经一定量组织血管结构的血流量(mlminml)；TTP是对比剂首次通过组织观测区至峰值的时间。1.2基本原理20世纪90年代初Miles14等提出了CT灌注成像的概念，CT灌注成像的理论基础为核医学的放射性示踪剂稀释原理和中心容积定律(central volume principle)：BF=BVMTT。早在20世纪70年代就有学者尝试利用注射对比剂后CT值的变化来测量组织器官的灌注状态，将不同时间不同的密度值连成曲线，即得到对比剂通过组织时的TDC，其中横坐标为时间，纵坐标为注药后增加的CT值。在CT中，1 mgml的碘浓度相当于25 Hu，即lmg的碘可使1 ml组织的CT值增加25 Hu5,这样局部组织CT值的变化可反映对比剂在该器官中浓度的变化，进而间接反映组织器官内灌注量的变化。1980年Axel6首先对这一技术进行了理论分析, 他认为碘对比剂基本符合非弥散型示踪剂的要求，在没有对比剂外渗和消除对比剂再循环的情况下利用不同数学模型，根据TDC计算出BF、BV、MTT和TTP等参数。对获得的参数进行图像重组和伪彩染色处理，又能得到血流灌注图、血流容积图、对比剂平均通过时间图和对比剂峰值时间图等，以此来全面评价组织器官的灌注状态14。CT灌注成像使用的数学模型主要有两种： 非去卷积模型(nondeconvolution mode1)和去卷积模型(deconvolution mode1)。非去卷积模型主要根据Fick原理，即组织器官中对比剂蓄积的速度等于动脉流入速度减去静脉流出速度。该模型利用对比剂首过(firstpass，是指对比剂由动脉进入毛细血管到达静脉之前的一段时间内,没有对比剂进入静脉再次循环的现象)状态下可忽略静脉流出的假定，在没有对比剂外渗的情况下，获得增强的TDC，并计算BF、BV、MTT等参数1，2。CeniC7等提出了新的模型即去卷积模型,根据实际情况综合考虑流入动脉和流出静脉的血液进行数学计算处理，主要反映注射对比剂后组织器官中存留的对比剂随时间的变化量,因此较真实地反映了组织器官内部血液动力学情况。二者相比,非去卷积数学模型概念相对简单，便于理解，但易低估BF。并且注射对比剂要求注射速率大(8 mls)，增加了对比剂外渗的危险性并要求患者有良好的心功能，因此应用不便。去卷积数学模型计算偏差小，注射速度要求不高(一般4 ml/s5 ml/s)7，但采集数据时间较长,对噪声特别敏感，须采用有效的方法抑制噪声才能保证计算值准确，并对于易受呼吸运动影响的部位获得成功的技术难度较大。目前去卷积法的应用日趋广泛。2CT灌注成像在肿瘤中的应用肿瘤是血管生成依赖性疾病，血管生成之前，由于缺乏营养、氧气和生长因子等，肿瘤生长慢、体积小，常常在2 mm3 mm；血管生成之后，不但肿瘤生长速度明显加快，并且产生了转移能力。免疫组化测定已证实肿瘤内微血管密度(MVD)计数可反映肿瘤新生血管生成的情况，并与肿瘤的恶性特点密切相关，因此评价MVD是评价肿瘤生长、转移、良恶性及恶性程度的重要指标810。肿瘤恶性程度越高，其分化程度越低，肿瘤新生血管的内皮细胞越不完整，相邻细胞间隙越大，肿瘤细胞越容易进出血管造成远处转移。常规CT只能反映肿瘤的大体形态学特点，并由此作出可能的定性诊断，而CT灌注成像可反映活体内肿瘤血管生成的微血管变化，进一步了解肿瘤的血供情况、血管分布和血管通透性情况，十分有助于肿瘤的诊断及鉴别诊断、恶性肿瘤的分期、分级、预后以及对肿瘤治疗疗效的评价等。2.1肿瘤血管的特点肿瘤灌注实质就是研究肿瘤内部的血流特点，肿瘤血管11形态学方面特点： 血管杂乱不规则，内径粗细不均，可见广泛吻合的血管网及血管池； 血管基底膜不完整。功能方面特点有： 前毛细血管不能正常调节毛细血管直径与血流量； 毛细血管通透性增加，可达正常血管的8倍； 血流量较大，而流阻较低； 间质为正常组织间质的3倍5倍，缺乏淋巴管引流，而血管通透性增加，导致瘤内血管受压。肿瘤组织复杂的血管特点决定了肿瘤灌注的多样性与复杂性，因此不能像分析脑缺血12，13一样去研究肿瘤血管。它不单纯是一进一出的容积计算，对肿瘤内部的血管情况应全面分析，不仅要进行BF、BV、MTT等参数的综合研究，而且要对肿瘤整体进行评价，因为肿瘤不同部位的微血管密度及结构可能不同，如恶性肿瘤周边肿瘤细胞增殖活跃，其MVD较高且通透性增加，增强后病灶的边缘早期即呈现明显强化，而中心微血管较少，增强后强化延迟或无明显强化。2.2肿瘤CT灌注的价值2.2.1CT灌注可观察组织水平的血流量改变，从而发现隐匿性肿瘤并鉴别其良、恶性虽然影像不能直接看到微血管，但可以从组织灌注方面发现相关信息。恶性肿瘤组织内有大量促血管生成因子，它们促进肿瘤血管生成，使恶性肿瘤呈现高灌注状态，因为新生微血管壁的内皮细胞发育不成熟，细胞间隙大，且血管基底膜不完整，血管通透性较大，对比剂外渗较快8，9。恶性程度高的肿瘤，不但灌注量高，表面通透性大，而且其函数图呈明显不均一性。因此CT灌注可以早期发现形态学无改变而仅有血流动力学改变的病变。Gandhi等14利用去卷积法CT灌注l4例头颈部鳞状细胞癌，与舌根部及相邻肌肉结构相比，BF、BV均升高，MTT减少，因此认为CT灌注有助于鉴别头颈部鳞状细胞癌和相邻正常组织。隐匿性微小病灶的发现有助于临床医生正确选择治疗方案，并且CT灌注技术可以对淋巴结增强程度进行量化，有助于肿瘤分期。2.2.2CT灌注成像能提示预后血管生成促进肿瘤的生长、进展，且与肿瘤的预后有一定关系。CT灌注成像可提示肿瘤灌注值和表面通透性改变，从而间接反映肿瘤的血管生成过程，微血管密度高的肿瘤预后较差。脑星形细胞瘤的血管增生程度与恶性程度和预后相关15；中晚期肺癌血供丰富，灌注量大；肝转移瘤患者肝动脉灌注量增加，门静脉血流减少，当肝门静脉血流量<03 ml/(min・ml)时，肝转移瘤对化疗不敏感，并且患者的生存时间与转移瘤周围的肝组织的动脉灌注量关系更大；胰腺癌虽是乏血供肿瘤，但恶性程度高，预后差4。另外，CT灌注成像也可用于评价淋巴瘤，当BF> 0.5ml/(min・ml) 时，提示肿瘤呈高度或中度恶性16。2.2.3CT灌注成像能用于对疗效的评价及随访CT灌注成像不仅可显示肿瘤对类固醇激素、缓激肽等药物治疗过程中灌注量和通透性的改变，而且可反映肿瘤对放疗、化疗的反应。另外，CT灌注成像在监测抗血管生成药物抑制肿瘤生长方面也有重要价值17。CT灌注成像在评价慢性脑缺血、肝硬化、肝移植、肾小球滤过和肾动脉狭窄等方面也有很高的应用价值1823。2.3肿瘤CT灌注成像中影响灌注参数测定的几个因素肿瘤血流的测定需要选择流入和流出血管，但如何准确确定流入或流出血管(选择或超选择)则是关键性问题，这将影响灌注参数的准确性;部分容积效应会低估兴趣区内动静脉强化的真实值，尤其对横向走行的血管CT值测量的低估，从而影响灌注测量的最终结果，使BF和BV值高估，而对MTT值影响不大; 灌注参数受体重和心输出量影响，有学者在计算灌注参数时考虑到这一问题，但如何科学矫正这一影响因素还有待研究。可先让患者平静休息30 min后再行CT灌注，以减少其影响。3CT灌注技术在乳腺肿瘤中的应用乳腺癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居女性各类肿瘤前列。WHO病理分型包括非浸润型(小叶原位癌、导管内原位癌)、浸润型(浸润性导管癌、浸润性小叶癌、髓样癌、黏液腺癌等)及paget病等。临床上乳腺癌常需要和乳腺纤维瘤、乳腺病、小叶增生等鉴别。钼靶X线为常规检查方法，常规CT扫描为乳腺癌影像诊断的重要辅助方法，这两者可以提供乳腺病灶的形态学特征，但仅仅依靠形态学表现来辨别病灶的良、恶性仍嫌不足。长期以来，获得病变组织的生物学特征及功能方面的信息一直是临床医学家所追求的目标，随着多层螺旋CT的普及，活体组织灌注测量变得简单易行，为乳腺癌的诊断和鉴别诊断提供了重要的参考指标。乳腺具有良好但并不太丰富的血管供应，其血供主要来源于腋动脉，肋间动脉和胸廓内动脉(内乳动脉)。腋动脉发出胸外侧动脉，肩胛下动脉和胸肩峰动脉供血乳房。黄伟24等行锁骨下动脉DSA时，发现异常的细小动脉分支多起源于胸外侧动脉和肩胛下动脉，内乳动脉变化幅度相对较小，这一表现主要取决于乳腺癌的生长特性。因为乳腺癌多发生在乳房外上象限，且常通过淋巴管向同侧腋下淋巴结转移，胸外侧动脉和肩胛下动脉正是这两个部位的供血动脉。乳腺癌的肿瘤血管主要表现为在细小动脉分支的终端可见到异常扩张的血管，扭曲生长，走行不规则，显影时间长。实验性研究结果表明：乳腺癌是一种血管生成依赖性肿瘤，肿瘤血管生成是乳腺癌发生、发展、浸润及转移的基础，并与肿瘤的治疗密切相关，其中关于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和微血管密度(microvessel density，MVD)的研究取得重大进展。肿瘤区血管增多、增粗和 AV短路使造影剂在癌灶内聚集多而快；细胞间隙扩大和毛细血管丰富且通透性增加致造影剂潴留，决定了造影剂在细胞外聚集使癌灶内密度在一段时间内保持较小的变化，这些病理变化说明了其动态曲线的形成机制。近年来磁共振的发展使MRI灌注研究越来越多，并被逐渐用于临床。回波平面扫描序列(echoplanar,EPI)被Tozak25等应用于乳腺肿块的灌注，得出了乳腺癌的BF高于乳腺良性肿块(半定量比较)的结论，这可能是由于乳腺癌组织的微血管密度高于良性病变。Sinha 26等认为乳腺癌的BV高于乳腺良性肿块。MRI灌注相对于CT 灌注的优势在于没有放射线损害，对碘过敏患者没有禁忌；缺点在于定量分析仍有困难，灌注技术及数学模型还有待改进，而CT灌注成像与MRI灌注成像比较，主要优点在于相对简单易行，且适于急诊检查，因此有更为广阔的发展空间。并且组织密度改变与造影剂浓度之间的线性关系以及缺乏血流混淆敏感性，CT灌注成像比MRI灌注成像能更加准确地定量表达组织微血管的情况。同时，由于具有较高空间分辨率及不易形成伪影等特点，CT灌注成像可用于进行肿瘤恶性程度的无创性评估以及监测肿瘤的治疗效果。大多乳腺癌灶内新生血管丰富，血管内皮细胞发育不完善、血管壁通透性强、组织外间隙异常(水肿)，MVD高于一般乳腺正常组织，因此其BV及BF均大于良性病变，这与癌组织代谢活跃、生长旺盛的生物学特征相适应。张静27等在乳腺CT灌注研究中未发现乳腺癌和良性病变的MTT有明显差异。国内刘福强、张涛等28,29少数学者应用动态CT扫描研究乳腺疾病, 其结果一致认为乳腺良、恶性病变的增强TDC显著不同, 乳腺癌的特征性TDC呈快速上升缓慢下降型, 而纤维腺瘤及其他良性病变呈渐进上升型，但CT对病变检查时间较长，操作较复杂，射线量大，CT灌注成像更是如此。加之乳腺组织结构特殊，对射线极其敏感，因此CT灌注技术不能常规用于乳腺的检查，只有当常规影像学检查不能确定乳腺肿块的性质及在术前临床分期等时应用。总之，CT灌注成像技术为评价器官组织的血供情况、血流动力学状态等提供了一种直观、活体和无创性的影像学检查手段，并能对灌注过程作定量或半定量分析，它将在疾病的诊断与鉴别诊断、生物学行为评估和临床分期以及疗效评价等方面发挥重要作用，而这些定量分析手段能够反映血管生成素的活性，因此，CT可望成为抗血管生成素治疗效果的一种替代性监测。随着对其研究越来越成熟，活体组织灌注测量越来越简单易行，这为乳腺癌的诊断、鉴别诊断及治疗亦提供了重要的参考指标。参考文献：1Miles KAMeasurement of tissue perfusion by dynamic computed tomographyJBr J Radiol，1991,64(761): 409412. 2Miles KA，Hayball MP ,Dixon AKColour perfusion imaging：a new application of computed tomographyJLancet，1991,337(8742): 643645. 3Miles KA，Hayball MP,Dixon AK Functional images of hepatic perfusion obtained with dynamic CTJ Radiology, 1993,188(2):405411. 4Miles KA，Hayball MP, Dixon AKMeasurement of human pancreatic perfusion using dynamic computed tomography with perfusion imagingJBr J Radiol，1995, 68: 471475. 5Blomley MJ，Coulden R，Bufkin C，et alContrast bolus dynamic computed tomogmphy for the measurement of solid organ perfusionJInvest Radiol，1993，28(5): 7277. 6Axel L. 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