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1 第一篇第一篇 总论总论 第二章 药物对机体的作用药物对机体的作用-药效学药效学 【目的要求目的要求】 1掌握药物的基本作用及治疗效果。 1掌握药物作用的量效关系。 2熟悉药物作用机制。了解构效关系。 3掌握药物与受体相互作用的相关概念。了解受体类型及第二信使。 【教学内容教学内容】 第一节 药物的基本作用 一,药物作用的性质和方式 (一)药物作用的性质 药物作用（drug action）是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是分子反 应机制。 药理效应(pharmacological effect)是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结 果。功能提高称兴奋（exicitation） ；功能降低成为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis) (二)药物作用的方式 局部作用 全身作用 二,药物作用的选择性和两重性 (一)药物作用的选择性 药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异 性。 药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。 (二)药物作用的两重性 1, 治疗作用 治疗作用(therapeutic effects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能 或病理过程，使患病的机体恢复正常。 2 （1）对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾 病，成对因治疗，或称治本。 （2）对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治 标。 （3）补充治疗(supplementary therapy)也称替代疗法(replacement therapy)用药的目的在 于补充营养物质或内源性活性物质的不足。 2, 不良反应 不良反应(adverse reactions, ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有 害反应。 （1）副作用(side reaction)在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。 （2）毒性反应(toxic reaction)药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。 急性毒性(acute toxication)、慢性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如 致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。 （3）变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应)药物产生的病理性 免疫反应。 （4）继发性反应(secondery reaction):由药物的治疗作用引起的不良后果. （5）后遗效应(after effect, residual effect)停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存 的药理效应。 （6）致畸作用(teratogenesis): 指某些药物可影响胚胎正常发育。 （7）停药反应(withdrawal reaction, rebound, 反跳) 突然停药原有的疾病加剧。 （8）特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。 第二节 受体理论 一，受体基本概念 1受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某 些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。 2.受体的特性 （1）饱和性(saturability) （2）特异性(specificity) （3）可逆性(reversibility) 3 R+ L RL 效应 E+ S ESES E + 代谢物质 （4）高亲和力（high affinity） （5）多样性(multiple-variation) 1配体(ligand)能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质 或药物） 。 三，受体类型和调节 （一）受体类型 1门控离子通道型受体(ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel) N, GABA 受体等属门控离子通道型受体。 2G 蛋白偶联受体(G protein coupling receptor) Gs, Si, Gt(transducin), Go , D ,5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属 G 蛋白偶联受体。 3具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosine kinase activity receptor) 胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生长 因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子 (transforming growth factor-,TGF-)、 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。 4细胞内受体(cellular receptor)甾体激素、vitamin A, D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。 5细胞因子受体(cytokin receptor) 白细胞介素(interleukin)、红细胞生成素(erythropoietin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受体属细胞因子受体。 (二)受体的调节(the regulation of receptor) 1.向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复与激动药接 触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。 2向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗药接触产生的受 体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound） 。 4 四受体学说 (1) 占领学说（Occupation theory by Clark,1926） 药物作用强度与药物占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；药 物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单 位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被 占领时, 药物效应达 Emax. A + R = AR E， KD = AR/ AR KD: 解离常数；由于 RT = R + AR (RT: 代表受体总数) AR/RT = A/KD + A； 因为只有 AR 是有效的， E/Emax = AR/RT = A/KD + A 当 A = 0, E = 0 当 A KD, AR/RT = 100%, Emax ，ARmax = RT 当AR/RT = 50%, EC50, KD = A KD 代表药物与受体的亲和力(mole)，即药物与受体结合的能力。KD越大，亲和力越低。 pD2 = -logKD 内在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:；即药物激动受体的能力。 0 100%，E/Emax = AR/RT 储备受体(spare receptors by Stephenson 1956) 沉默受体(silent receptors) (2)速率学说(rate theory) (3)二态学说(two-model theory) 第三节 药效学概述 一、作用于受体的药物 （一）激动药与部分激动药 1激动药(agonist) 与受体有亲和力又有内在活性药物。 完全激动药(full agonist): = 1 2部分激动药(partial agonist, mixed agonist) : 与受体有亲和力，但内在活性较弱 （心房作用。 3、延长心房肌和浦氏纤维的 APD 和 ERP，与抑制 K+、对抗 T3、T4与受体结合有关。 4、松弛血管平滑肌、扩张冠状 A、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保护缺血心肌。 临床应用各种室上性及室性心律失常均有很好疗效。 不良反应与剂量、给药时间成正比。 1、过量主要是心动过缓，也有尖端扭转型室性心动过速、室颤。 2、长期用角膜微粒沉淀，面部色素沉着，肺间质纤维化改变，为严重而又罕见。 3、对碘过敏不用，久用应检查甲状腺功能，测 T3、T4血浓度。 索他洛尔 特点及应用：1、为选择性阻断钾通道药，非选择阻断 受体。 2、延长 APD、ERP 对传导无影响。 55 3、用于各种心律失常。 4、不良反应发生率较低，也可引起尖端相转型心动过速及其他心血管反 应症状。 四、IV 类药钙拮抗药（窄谱）主用于室上性心动过速 常用维拉帕米、地尔硫 药理作用阻断 Ca+通道 1、降低自律性，抑制慢反应细胞，4 相舒张期除极速率。 2、减慢传导，抑制动作电位 O 相最大上升速率和振幅。 3、延长 ERP，消除折返。 4、阻断 受体及扩张冠状动脉及外周血管，除心脏负荷、耗氧。 临床应用 1、iV 治疗阵发性室上性心动过速，效果极佳、首选。 2、房颤、房扑可减慢心室率有良效。 3、房性心动过速。 不良反应 iV 快，引起心动过缓，传导阻滞，BP等。 五、其他类药 腺苷 特点及应用 1、腺苷激活腺苷受体激活与 G 蛋白偶联的 K+通道；K+外流细胞超极化自 律性降低。 2、CAMP：不应期延长，传导减慢，抑制早后晚后除极。 3、扩张血管，抑制缺血区 Ca2+内流，增加能量产生。 4、用于阵发性室上性心动过速。 （含尖端扭转性心速） 。 六、抗心律失常药的致心律失常作用。 七、快速型心律失常的药物选用。 （一）窦性心动过速，-R 阻断药，也可用维拉帕米。 （二）心房纤颤，心房扑动 1、转为窦性心律用：奎尼丁（先用强心苷）或与 受体阻断药合用。 56 2、预防复发：单用胺碘酮。 3、控制心频率用强心苷或加用维拉帕米或 -R 阻断药。 （三）室性早搏首选 -R 阻断药、维拉帕米、胺碘酮、次选奎尼丁。 （四）阵发性室上性心动过速：兴奋迷走神经，维拉帕米，普萘洛尔，胺碘酮。 （五）室性早搏；首选普鲁卡因胺，美西律，妥卡尼，急性心肌梗死引起用利多卡 因，强心苷中毒用苯妥英钠。 （六）阵发性室性心动过速；利多卡因，普鲁卡因胺，美西律。 （七）心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺。 第二十章第二十章 抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药 慢性或充血性心力衰竭（chronic or congtstive heart failure CHF）是各种病因所引起 的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少， 不能满足机体组织所需的一种病理状态。又是一种超负荷心肌病，此时心肌储备力明显 下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供血不足，致体循环和肺循环淤血等症 状。 世界卫生组织把心衰分为四级，传统的心衰药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血 流动力学变化。而现代治疗心衰目标还应防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，降低 死亡率和改善预后。 利用基因治疗心衰是今后新方向之一。人们正试图将 -肌球蛋白重链及其他一些相 应的线粒体蛋白基因导入骨骼肌细胞，使其具有耐疲劳性，再进行移植或修补，可望达 到治疗晚期心衰的目的。 第一节 治疗充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类。 一、CHF 时心肌的功能和结构变化。 1、功能变化 心功能受多种生理因素的影响、CHF 时心收缩性减弱，心率加快，前 后负荷及心肌耗氧量增加，心收缩功能和舒张功能障碍。收缩功能障碍用正性肌力作用 药和扩张血管药。舒张功能障碍用 受体阻断药，血管紧张素转化酶抑制药等。 2、结构变化（1）主要有心肌细胞发生凋亡（细胞因子、生长因子、氧自由基、 Ca2+） ， （2）心肌细胞外基质成份，堆积，胶原量增加及血管紧张素 II，去甲肾上腺 57 素、内皮素等因素也可促进。 （3）心肌肥厚与重构。 二、CHF 时神经内分泌变化 1、交感神经系统激活；2、RAAS 系统激活；3、其他：AVP、ET、TNF- 、ANP、NO，PGI2。 三、治疗 CHF 药物的分类 1、强心苷类药 地高辛。 2、ACEI 及 AT1-R 拮抗药 氯沙坦等。 3、利尿药 呋塞米、氢氯噻嗪。 4、其他（1） 受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔。 （2）钙拮抗药： 氨氯地平。 （3）非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农。 （4）其他血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪。 第二节 强心苷类 强心苷类来源及化学结构。 地高辛 药理作用 1、正性肌力作用：加强心肌收缩力，能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏出量。 2、对神经激素的作用于（减慢心率） 。 心收缩力增强输出量增加A 压力刺激颈 A 体、主 A 弓压力感受器兴奋迷 走中枢而增强迷走神经冲动传导，使心率减慢。 3、对心肌电生理特性的影响（1）治疗量，通过兴奋迷走神经活性加速 K+外流，增 加最大舒张电位，而降低窦房结自律性心率减慢。 （2）大剂量直接抑制心脏传导系统。 4 对肾脏的作用：（1）地高辛对心衰患者输出量增多，肾血流量和滤过率增加，尿 增加。 （2）直接抑制肾小管 Na+K+ATP 酶，减少肾小管对 Na+的再吸收，尿增加。 5、对心电图的影响（1）治疗量时使 T 波压低，甚至倒置，S-T 段呈鱼钩状，P-R 延 长。 （2）中毒量：可引起各种心律失常。 正性肌力作用机制 抑制心肌细胞膜上的 Na+K+ATP 酶，抑制 Na+、K+的交换，促进 Na+Ca2+效 58 换，心肌细胞内 Ca2+，心肌收缩力增强。 体内过程 1、口服吸收生物利用度约 6080%，随血流分布全身各组织浓度为肾胰肝骨骼 肌脑。 2、原形肾排出 6090%，约 7%胆道排出。T1/2为 36 小时。 临床应用 1、治疗 CHF 是地高辛最佳适应症：对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效。 2、心房颤动：不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影响。 3、心房扑动：首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。 不良反应 1、消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。 2、神经系统症状：头痛、眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。 3、心脏毒性反应：各种类型的心律失常。 中毒解救 1、停药，可口服或 IV 滴注钾，阻止强心苷与 Na+-K+-ATP 酶结合，阻止毒性发展。 2、快速性心律失常：（1）苯妥英钠或利多卡因（2）地高辛抗体 Fab 片段。 3、缓慢性心律失常：阿托品。 用法 1、0.25mg/日连 67 日达稳定而有效浓度。改善症状，降低再入院率，减少 CHF 恶化所致的病死率及住院率。对总死亡率无影响。 2、与利尿药，ACE 抑制药合用使 CHF 稳定。 洋地黄毒苷作用、用途，不良反应防治与地高辛相同。为口服药，需先用全效量， 再用维持量给药，现少用。 去乙酰毛花苷（西地兰） 、毒毛花苷 K 作用、用途、不良反应同地高辛。作用快，仅 iv 给药，用于治疗 CHF 的危急症状的 治疗。需先用全效量，再用维持量给药法。 第三节 血管紧张素 I 转化酶抑制药及血管紧张素 II 受体拮抗药 一、血管紧张素 I 转化酶抑制药 卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。 59 作用机制 1、抑制 AngI 转化酶活性，使 AngII 量降低。 2、抑制缓激肽（BK）的降解，使血中 BK 含量增高，促进 NO、血管内皮超极化因 子和 PGI2的生成发挥作用。 3、直接或间接降低 NA、加压素、ET1的含量，增加腺苷酸环化酶活性和细胞内 cAMP 含量。 4、对血流动力学的影响（1）降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。 （2）降低室壁张力，改善心舒张功能。 5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。 逆转肥厚重构的机制 1、AngII 的促生长作用 2、AngII 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生长、增殖， 对重构肥厚起了主要介导作用于。 3、ACE 抑制药减少 AngII 的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在 CHF 治疗中取 得较好的效果。 临床应用 治疗 CHF 疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力学，提高 运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。 二、血管紧张素 II 受体（AT1）拮抗药 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 特点应用 1、直接阻断血管紧张素 II（AngII）与其受体的结合发挥拮抗。 作用：（1）拮抗 ACE 途径产生的 AngII。 （2）拮抗对非 ACE 途径产生的 AngII。 （3）拮抗 AngII 的促生长作 2、用途似 ACE 抑制药。 第四节 利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米 作用及应用 60 1、促进 Na+、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。 2、对轻度 CHF 单用效果良好，高血压+心衰患者，首选。 3、仅用于水钠潴留患者，不必长期应用，影响离子平衡，补 K+。 第五节 其他治疗 CHF 药 一、 受体阻断药，美托洛尔及卡维洛尔 由禁忌症到适应症，可能成为治疗 CHF 的第一线治疗药物，早期应用，对改善预后 有价值。 作用及机理 1、抑制交感神经张力，阻断儿茶酚胺对心脏的毒性； 2、上调 1-R，恢复其对儿茶酚胺的敏感性。 3、抑制 RAAS，减轻心脏前后负荷。 4、减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善 CHF 时的 血流动力学效应。 临床应用及注意 1、主用于扩张型心肌病及缺血性 CHF（II-III 级）患者。 2、显效慢，从小剂量开始，与其他抗 CHF 药合并应用。 3、严重心动过缓，左室功能减退，传导阻滞，低血压，哮喘者禁用或慎用。 二、钙拮抗药 1、短效钙拮抗药硝苯地平等使 CHF 恶化，增加病死率。 主要因抑制心脏收缩和反射性兴奋交感神经系统，不适用。 2、长效钙拮抗药氨氯地平在治疗时不伴有交感神经系统兴奋，且可减低心肌肥厚， 可用。 三、非强心苷类正性肌力药 一、磷酸二酯酶抑制药：氨力农、米力农、维司力农 特点及应用 1、作用机理抑制 PDE 活性细胞内 cAMP心肌收缩力增强和血管扩张。 2、iv 给药只用于顽固性心衰的短期治疗。 3、长期用药，病死率高。 四、其他治疗 CHF 的血管扩张药 61 1、扩张小 V：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯，主要扩张静脉降低心脏前负荷，略降心 脏后负荷，选择性扩张心外膜冠状血管，增加冠脉流量，促进心脏收缩和舒张功能。主 用于冠心病、肺内压高所致 CHF 患者。 2、扩张小 A：肼屈嗪、降低心脏后负荷，增加心排出量，也能明显增加肾血流量。 主用于肾功能不良或不耐 ACE 抑制药的 CHF，明显降低死亡率。 3、扩张小 A、V：硝普钠、哌唑嗪，降低心脏前后负荷的作用快，可快速控制危急 CHF，iv 给药。 第二十一章第二十一章 抗心绞痛药与抗动脉粥样硬化药抗心绞痛药与抗动脉粥样硬化药 心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合症。其临床 表现为胸骨后部及心前区阵发性绞痛或闷痛，常放射至左上肢。 一般将心绞痛分为以下 3 种类型：稳定型心绞痛，多在体力活动时发病，其典型 诱因是劳累或情绪激动。不稳定型心绞痛，包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，可 恶化导致心肌梗死或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。变异型心绞痛，由冠状动 脉痉挛所引起，常在夜间或休息时发生。 心肌对氧的需求量增加以及冠状动脉供血不足，引起血氧供需失衡所导致的心肌暂 时性缺血缺氧是心绞痛发生的重要病理生理机制。 第一节 抗心绞痛药 一、 硝酸酯类及亚硝酸酯类 硝酸甘油 【药理作用】硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，以对血管平滑肌的作用最为明显。 1对血管的作用 能舒张全身静脉和动脉。 2对心脏的作用 对心脏无明显的直接作用。对正常人及无心脏功能衰竭的冠 心病者，能使每搏及每分钟输出量减少，心率不变或轻度加快；剂量加大，可致降压而 引起反射性心率加快。 【抗心绞痛作用的机制】 1减少心肌耗氧量：硝酸甘油使容量血管扩张，能降低前负荷，降低心室舒张末 62 期压力及容量。在较大剂量时也扩张小动脉而降低后负荷，从而降低室壁肌张力及心肌 氧耗量。 2增加心肌供氧量： （1）硝酸甘油能明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管，此 作用在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。 （2）硝酸甘油能使冠状动脉血流量重新分配。能增加心内膜下区的血液的灌流量。 【舒张血管的作用机制】 硝酸酯类药物作为前药在平滑肌细胞及血管内皮细胞中被生物降解产生 NO，通过 NO 拟内源性血管内皮舒张因子而起作用。能激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内 cGMP 的 含量，激活 cGMP 依赖性蛋白性激酶，降低胞浆中 Ca2+浓度，促使肌球蛋白轻链去磷酸 化，而松弛血管平滑肌。 【体内过程】口服后受多方面的影响生物利用度仅 8%，舌下含化的生物利用度为 80%。硝酸甘油舌下含服可经口腔粘膜迅速吸收，2-5 分钟出现作用。 【临床应用】 1对各类型心绞痛均有效， 2对急性心肌梗死不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使坏死的 心肌得以存活或使梗死面积缩小，但应限制用量，以免过度降压而引起副作用。 3用于心衰的治疗。 【不良反应及耐受性】 1多数不良反应是其血管舒张作用所继发。如：皮肤发红、搏动性头痛、眼内压 升高、体位性低血压及晕厥。 2剂量大加重心绞痛发作。 3超剂量时还会引起高铁血红蛋白症。 4连续用药后可出现耐受性，停药 1-2 周后，耐受性可消失。为克服耐受性可采 取下列措施：调整给药剂量，减少给药频率；采用最小剂量，以及间歇给药方法；补充 含硫基的药物。 二、 肾上腺素受体阻断药 【药理作用】 63 1普萘洛尔等 受体阻断药通过阻滞 受体，抑制心脏收缩，降低心肌耗氧量， 而缓解心绞痛。 2能改善缺血区心肌的供血，非缺血区血管阻力相对增高，促使血液向缺血区已 舒张的阻力血管流动，从而增加缺血区的供血。 3能减慢心率，使舒张期延长，从而冠脉的灌流时间延长，更有利于血液从心外 膜血管流向易缺血的心内膜区。 4能促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧。 【临床应用】 1治疗稳定及不稳定心绞痛，可减少发作次数，对伴有高血压或心率失常者更为 适用。 2对心肌梗死也有效，能缩小梗死范围。 3普萘洛尔不适用于变异型心绞痛，因阻滞冠脉 受体， 受体占优势，冠脉 痉挛。 三、 钙拮抗药 【抗心绞痛作用】 1抑制 Ca2+内流，舒张冠状动脉，增加冠状动脉流量。 2扩张外周血管减轻心脏负荷。 3抑制心肌收缩性，减慢心率，降低心肌耗氧量。 4可防止缺血心肌细胞钙离子超负荷，避免心肌坏死。 【临床应用】 1钙拮抗药对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛最为有效，也可用于稳定型及不稳定 型心绞痛。但硝苯地平对不稳定型心绞痛的治疗有一定的局限性。 2钙拮抗药对急性心肌梗死能促进侧枝循环，缩小梗死面积。 第二节第二节 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，其所致的冠心病是发达国家的首要 死亡原因。动粥的发病与遗传、饮食等因素有密切关系。 一、调血脂药 （一）.HMG-CoA 还原酶抑制剂 他汀类 64 药理作用 抑制 HMG-CoA 还原酶，从而阻断 HMG-CoA 向甲基二羟戊酸转化，使 肝内胆固醇合成减少，继之使 LDL 受体合成增加，使血浆中 LDL、IDL 摄入肝脏从而降 低血浆 LDL、IDL ，VLDL 也可降低。 临床应用 对原发性高胆固醇血症，III 型高脂蛋白血症及糖尿病性、肾性高脂血 症均有效。 不良反应 轻，可使肝功能异常，肌酸磷酸激酶升高和肌肉触痛。 拜斯亭事件：2001 年 8 月 8 日，德国拜尔公司停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠） ， 主要原因是美国 FDA 报道了 31 例被认为与该药有关的横纹肌溶解症导致用药死亡的事 件。横纹肌溶解症是指肌细胞产生有害物质而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床 表现为尿色异常（黑色、红色） ，病人出现关节疼痛和疲劳等症状，个别人出现癫痫发作。 （二） 胆汁酸结合树脂 考来烯胺（消胆胺） 、考来替泊（降胆宁） 药理作用口服不吸收，在肠道中与胆汁酸络合，阻断胆汁酸重吸收，促使肝脏胆固 醇向胆汁酸转化，使肝细胞 LDL 数量增加，促使 LDL 向肝转移而降低血浆 LDL 和 TC。本类药物也抑制胆固醇吸收。 临床应用临床用于 IIa 型高脂血症，对纯合子家族性高脂血症无效。 不良反应 恶心、腹胀、便秘 （三） 烟酸 广谱调血脂药 药理作用 1. 使 VLDL，LDL，TG 下降。可能与抑制脂肪组织中脂肪分解有关。2. 可抑制血小板聚集，扩张血管，升高 HDL。 临床应用对 II、III、IV、V 型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。 不良反应 潮红、瘙痒为突出不良反应。 （四） 苯氧酸类 氯苯丁酯（安妥明）因不良反应多已不用，现用吉非贝齐（诺衡） 、 苯扎贝特（必降脂） 、非诺贝特（力平脂）及环丙贝特等。 药理作用 1 口服后明显降低血浆 TG、VLDL、LDL，升高 HDL，增加脂蛋白脂酶 活性。2刺激 apoA-1 合成，抗血小板聚集。 临床应用 IIb、III、IV 型高脂血症，尤家族性 III 型高脂血症。 二、 抗氧化剂 65 氧自由基可使血管内皮损伤，氧化型 LDL（ox-LDL）是引起动脉粥样硬化的因素之 一。氧化型 LDL 可吸引单核细胞进入内皮下间隙形成 M 细胞，M 细胞表面有 ox- LDL 受体，可识别并摄取 ox-LDL，转化为泡沫细胞，进而形成脂质条纹和脂质斑块。抗 氧化药可阻止 ox-LDL 形成，有抗动脉粥样硬化作用。除维生素 C、维生素 E 外，普罗 布考（丙丁酚）也为抗氧化药，本品原为降血脂药，因也使 HDL 下降而被弃之。 药理作用 1.降低 TC、LDL-C、HDL-C 2.抗氧化，能阻止 ox-LDL 形成。 临床应用各种类型的高胆固醇血症 三、 多烯脂肪酸 亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA） 、二十二碳六烯酸（DHA） ，如多烯康胶丸等鱼油制 剂。 药理作用 1.可使血浆 TG、VLDL、TC、LDL 降低，HDL 有所上升。 2.抑制血小板聚集、降低血液粘度，增加红细胞变形能力 补充：抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势 1作用于 RAAS 的药物：ACEI，AT1-R 拮抗剂 2钙拮抗剂 3NO 的供体 4内皮素受体拮抗剂 第二十二章 抗高血压药 概述 1.高血压病：成人 DBP90mmHg,SBP140 mmHg 2.分类:原发性高血压/继发性高血压 3.高血压病的形成机制 遗传学说 交感神经系统过度兴奋 RAAS 系统 钠与高血压 4.高血压的治疗 （1） 非药物治疗 66 合理膳食：限钠、限酒、多食蔬菜、水果，少食脂肪 减轻体重 运动 （2）药物治疗 利尿降压药； ACEI 及 AT1受体阻断药 钙拮抗剂 受体阻断药 交感神经抑制药(包括中枢性抗高血压药，神经节阻断药,抗 NA 能神经末梢药, 肾上腺素受体阻断药等) 扩血管药(包括直接扩血管药,钾通道开放药) 第一节 常用抗高血压药 一. 利尿降压药 常用噻嗪类 具有降压作用可靠，耐受性良好的特点。 药理作用 1.利尿 2.降压：初期：利尿排钠使血容量下降； 长期：使体内轻度缺 Na+, Na+-Ca2+交 换,血管壁细胞内 Ca2+含量,血管平滑肌舒张,且对缩血管物质的反应性。 临床应用 基础降压药 一线药物 单用治疗轻度高血压，常与其它降压药合用以治疗中、重度高血压。 不良反应电解质、脂质代谢紊乱，如低 Na+、K+，高脂，降低糖耐量 二 ACEI 及 AT1阻断药 ACEI 是当前评价最高的降压药，也用于慢性心功能不全。国内常用卡托普利 （开博通） 、依那普利等 药理作用1.扩张血管，降低血压 2.逆转肥厚的心室，抑制血管平滑肌细胞肥大增生 作用机制 1.抑制 ACE，抑制循环中 RAAS 及局部组织中 RAAS 2.减少缓激肽（BK）的降解从而激发 NO 释放和前列腺素合成。 67 降压特点 1.适用于各型高血压，降压而不伴反射性心率加快 2.长期应用不引起电解质、脂代谢障碍 3.可逆转血管壁增生和心肌肥厚 4.能改善生活质量，降低病死率。 临床应用单用或合用其它降压药，治疗轻、中、重高血压及肾性高血压。 不良反应较少，最常见：刺激性干咳，发生率 10%-20%；最严重：血管神经性水 肿。 孕妇、肾动脉狭窄、高血钾患者禁用。 AT1阻断药 洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 药理作用选择性阻断 AT1-R，抑制 AngII 的效应，还能逆转肥大的心室细胞。 与 ACEI 相比：1.作用选择性更强，不影响 BK 的降解，无干咳反应。 2.对 AngII 的拮抗作用更完全，可阻断非 ACE 途径产生的 AngII 的效应。 三 受体阻断药 安全、价廉、有效 药理作用 降压作用可靠、持久、缓和，伴心率减慢, 降低心肌耗氧量。 降压机制与 受体阻断作用密切相关。 1减少心输出量：阻断心脏 -R 2抑制肾素分泌：阻断肾脏 -R。 3降低外周交感神经活性：阻断 NA 能神经突触前膜的 2-R，抑制其正反馈作用， 减少去甲肾上腺素分泌 4降压作用：阻断中枢 -R，抑制交感中枢活性。 5增加 PGI2的合成及改变压力感受器的敏感性。 临床应用 轻、中度高血压，伴高肾素性、心绞痛、脑血管病、快速性心律失常者 尤佳。 四钙拮抗药（CCB） 二氢吡啶类 药理作用 阻滞 Ca2+通道，能松弛血管平滑肌降低心肌收缩力使血压下降。 特点：降压而不影响重要器官血液流量，不影响脂质和糖代谢为其突出优点。 临床应用 单用或与利尿药， 受体阻断药合用治疗轻、中、重高血压。 五1-R 阻滞剂 68 1哌唑嗪 药理作用 降压，中等，主要舒张小动脉及小静脉，降低外周阻力而降压。 优点：不影响肾血流量，无 2-R 阻断作用，不引起反射性心率加快。 临床应用 中度高血压及并发肾功能不良者。 不良反应 首剂效应 减半，睡前服 2特拉唑嗪：可用于前列腺肥大的治疗 3.乌拉地尔：新型选择性 1-R 阻断药 以上五类为一线抗高血压药物。 第二节 其他抗高血压药 一交感神经抑制药 中枢性抗高血压药 1可乐定 作用 1.降压：中等偏强 2.抑制胃肠道分泌和运动 降压机制 复杂 1. 选择性激活延髓腹外侧核吻嘴端的 I1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而降压， 而其 2-R 兴奋作用与其镇静作用有关 2.其降压机制涉及内源性阿片肽释放，且可乐定有镇痛作用。 3激动外周交感神经突触前膜的 2-R 及其相邻的咪唑啉受体，负反馈性减少 NA 的释放。 临床应用 1用于中度高血压。特别适用于高血压伴与有胃溃疡的病人。 2也可用于吗啡类麻醉药品戒毒药 不良反应 较多，如口干、嗜睡、鼻塞、阳痿、反跳等，已少应用。 2.甲基多巴 作用特点 （1）降压作用中等偏强 （2）降压同时不减少肾血流量和肾小球滤过率，特适用于伴肾功能不良的高血压 患者。 69 3.莫索尼定（第二代） 特点：选择性强，对 2-R 作用弱，口干、嗜睡等不良反应少。 神经节阻断药 美加明，米噻吩 作用过于广泛，副作用多，已少用。 抗 NA 神经末梢药 现已少用 1.利血平 降压机理 与囊胞膜结合后 （1）抑制 NA 重摄取 （2）抑制 NA 合成 （3）囊胞膜结构被破坏致使 NA 外漏 降压特点 作用缓慢、温和、持久。 临床应用 轻度高血用压 2.胍乙啶 降压机理 抑制膨体膜减少去甲释放 降压特点 降压作用快，作用强 临床应用 用于重度高血压 .肾上腺素受体阻断药 1. 1-R 阻断药 哌唑嗪 2. 、 受体阻断剂 拉贝洛尔 降压作用温和，用药后不引起心率加快。用于各型高血压，也可静脉注射用于高血 压危象。不良反应小。 二血管扩张药 直接舒张血管药 药理作用直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，一般作用较强，主要用于中、重度 高血压。 缺点 （1）久用可使肾素活性增高。 （2）因降压而反射性引起交感兴奋可使心率加快，心收缩力加强，增强心肌耗氧量。 常与利尿药， 阻断药合用以消除以上不良反应。 1.肼屈嗪 口服吸收良好，扩张小动脉。很少单用，可引起心悸、水钠潴留、全 70 身性红斑性狼疮样综合征。 2.硝普钠 静脉给药, 作用快而短暂。 作用 通过释放 NO 舒张小动脉和小静脉，降压迅速。 用途高血压危象，难治性心衰。本品性质不稳定，避光，用前新鲜配制。 钾通道开放剂 作用机制使细胞内 Ca2+，血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压下降。 1.促进血管平滑肌细胞膜上 ATP 敏感的 K+通道开放，K+外流，细胞膜超级化，使 电压依赖的 Ca2+通道难以激活，Ca2+内流 2.促进 Na+-Ca2+交换使细胞内 Ca2+外流 3.使细胞内 Ca2+库中的 Ca2+释放减少 药物：1.吡那地尔 2.米诺地尔 强，用于重度高血压。 有多毛症不良反应，但可治疗脱发。 3.二氮嗪 强效速效，主要以静脉给药用于高血压危象和高血压脑病。 其他扩血管药 吲达帕胺 酮色林 第三节 抗高血压药物应用原则 一根据高血压程度选药： 轻度：非药物治疗（体育活动、控制体重、低盐低脂饮食） ，无效时，首选利尿药 中度：轻度基础上加用或单用其他药物，如 -R 阻断剂，钙拮抗剂，ACEI 等 重度：上述基础上，改用或加用胍乙啶，米诺地尔等。 高血压危象、脑病：iv 给药，如硝普钠 二.根据合并症选药 合并窦性心动过速者：宜用 -R 阻断药 合并消化性溃疡者：宜用可乐定，禁用利血平 伴有抑郁者：不用利血平或甲基多巴 合并心衰者：宜用氢氯噻嗪，硝苯地平，ACEI 等。 合并肾功能不良者：宜用 ACEI，硝苯地平，甲基多巴，哌唑嗪 合并支气管哮喘者：不用 -R 阻断药 合并痛风、糖尿病者：不用噻嗪类利尿药。 71 三.采用个体化治疗方案： 第二十三章第二十三章 利尿药与脱水药利尿药与脱水药 一一. 高效利尿药高效利尿药 呋塞米（呋塞米（furosemide,速尿）速尿） ，利尿酸， 布美他尼 作用部位作用部位 髓袢升支粗段髓质部和皮质部。 作用机制作用机制 特异性的与 Cl竞争 K+-Na+- 2Cl 共同转运系统的 Cl结合位点，抑制 NaCl 的重吸收。 药理作用药理作用 1.利尿 尿量增加，Cl、K+ 、Na+、Mg、Ca2+排泄增加。 2.扩张肾血管，增加肾血流量。 3.扩张小动脉，可能与促进前列腺素合成有关。 体内过程 经近曲小管有机酸分泌机制分泌，随尿排泄。 临床应用临床应用 1.严重水肿，经其他治疗无效时，可选用高效利尿药。 2.急性肺水肿和脑水肿 利尿 血容量减少 回心血量减少 心脏前负荷降低。 扩张小动脉 心脏后负荷降低。 扩张肺血管 肺渗出减少 肺淤血减轻。 不良反应不良反应 1.水、电解质紊乱 常为过度利尿引起。 2.耳毒性 可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底膜 毛细胞有关，呈剂量依赖性。利尿酸最甚，故少用。 3.高尿酸血症 与尿酸竞争有机酸分泌机制，使尿酸排泄减少。 二. 中效利尿药：氢氯噻嗪（中效利尿药：氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide） ，氯噻嗪 作用部位作用部位 髓袢升支粗段皮质部及远曲小管近端。 作用机制作用机制 同速尿。 药理作用药理作用 1.利尿 尿量增加，Cl、K+ 、Na+排泄增加，但 Ca2+排泄减少，因可提高 远曲小管对 Ca2+的重吸收，故可治疗特发性高尿钙症伴尿结石。 2.抗尿崩症 抑制 PDE 细胞内 cAMP 增加 远曲小管对水的通透性增加。 排出增加 血浆晶体渗透压降低 口渴感减轻 饮水减少 尿量减少 72 故氢氯噻嗪的抗尿崩症作用是在用药两天排除大量 NaCl 后开始出现的。 3.抗高血压 详见 26 章 体内过程 同速尿 临床应用临床应用 1.水肿 为轻度心性水肿的首选药。 2.高血压 3.尿崩症、特发性高尿钙症伴尿结石等。 不良反应 1.水、电解质紊乱 2.潴留现象 高钙血症、高尿酸血症等，痛风者慎用。 3.高血糖及高血脂。 三. 低效利尿药：螺内酯低效利尿药：螺内酯(spironolactone)，氨苯蝶啶 作用部位作用部位 远曲小管及集合管。 作用机制作用机制 螺内酯螺内酯：竞争性醛固酮拮抗剂，竞争醛固酮受体，抑制 Na+-K+交换，保 K+ 排 Na+利尿。 氨苯蝶啶：氨苯蝶啶：直接抑制 Na+-K+交换。 临床应用 1. 与高、中效利尿药合用，防止低血钾。 2. 肝性、肾性水肿 常伴有继发性醛固酮增多。 四四. 脱水药脱水药 甘露醇甘露醇（mannitol） 、山梨醇、葡萄糖（50%） 、尿素 特点特点：静脉注射后不易通过毛细血管进入组织 易经肾小球滤过 不易被肾小管再吸收 在体内不被代谢 药理作用：1.脱水 2.利尿 临床应用临床应用：1.脑水肿脑水肿首选甘露醇首选甘露醇。 2.青光眼 3.预防急性肾衰 不良反应：血容迅速增加，慢性心功不全者慎用。 第二十四章第二十四章 作用于血液及造血器官的药物作用于血液及造血器官的药物 第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 73 抗凝血药抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血 栓栓塞性疾病的治疗。 一一.肝素（肝素（heparin） 结构特点 带大量阴电荷，呈强酸性. 作用作用 1.抗凝抗凝 机制机制：加强抗凝血酶抗凝血酶（AT）的抗凝活性，加速a、a、a、a、a的灭 活。 特点：特点：口服无效，静脉、皮下给药 体内、体外均有效 作用迅速强大 分子长短影响抗凝活性 2.其他 降脂、抗炎等 临床应用1.血栓栓塞性疾病 2. DIC 早期 3. 体外抗凝 不良反应 1.自发性出血 鱼精蛋白解救 2.一过性血小板减少 3.其他 如骨质疏松、过敏、早产等 二二. 低分子肝素（低分子肝素（LMWHs） 特点：抗a a，出血发生率肝素 与血浆蛋白亲和力低 t1/2长 ， 给药次数少 较少与 PF 结合 促进 t-PA 释放，抗栓作用强 较少引起骨质疏松 三三. 水蛭素水蛭素(hirudin) 强效、特异的凝血酶抑制剂 四四. 香豆素类（口服抗凝药）香豆素类（口服抗凝药） 华发林（华发林（warfarin） 、双香豆素（dicoumarol） 、醋硝香豆素等 74 药理作用药理作用 机制：拮抗 VitK，影响a、a、a、a的合成 特点：口服有效 体内有效、体外无效 起效慢，作用时间长 血浆蛋白结合率高 应用同肝素 不良反应：出血，VitK 解救 药物间相互作用 第二节第二节 抗血小板药抗血小板药 一一. 阿司匹林（阿司匹林（Aspirin） 环氧酶抑制剂 小剂量时抑制血小板中的环氧酶，使 TXA2合成减少，但不抑制血管内皮中的环氧酶， 故不影响 PGI2的合成，因此产生抗血小板、扩血管的作用。但大剂量时亦可抑制 PGI2的 合成，故增大剂量，抗血小板作用减弱，不良反应增加。 二二. 噻氯匹啶噻氯匹啶(ticlopidine) 抑制各种原因引起的血小板聚集，强效、广谱。 机制机制：干扰血小板膜糖蛋白 GPb/a 受体与纤维蛋白原的结合 三三. 双密达莫双密达莫(dipyridamole) 1.抑制 PDE 2.抑制腺苷摄取 四四. 前列环素前列环素(prostacyclin,PGI2) 五五. 血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白 GPb/a 受体拮抗剂受体拮抗剂 阿昔单抗阿昔单抗 (abciximab) 第三节第三节 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 75 纤维蛋白溶解药（纤维蛋白溶解药（fibrinolytic drugs）能使纤溶酶原断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓， 也称溶栓药（溶栓药（thromblytic drugs） ，用于治疗急性血栓栓塞性疾病，如急性心梗、脑梗的 溶栓治疗。 链激酶（链激酶（streptokinase,SK） 机制：与纤溶酶原结合形成 SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解 血栓。 不良反应：1.出血 2. 过敏 尿激酶（尿激酶（urokinase,UK） 机制：直接激活纤溶酶原转变成纤溶酶。 过敏反应发生率 链激酶 组织型纤溶酶原激活物（组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator,t-PA） 优点：对血栓部位有选择性，出血发生率相对较少。 阿尼普酶阿尼普酶 (anistreplase) 又称茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物 特点：茴酰化 保护活性部位 脱茴酰 生效 第四节第四节 促凝血药促凝血药 一一. 维生素维生素 K 药理作用 作为羧化酶的辅酶参与凝血因子a、a、a、a的合成。 应用VitK 缺乏所致出血 二二. 抗纤维蛋白溶解剂抗纤维蛋白溶解剂(antifibrinolysin) 氨甲苯酸（paminomethylbenzoic acid, PAMBA） 、氨甲环酸（tranexamic acid, AMCHA） 机制：1.对抗纤溶酶原激活因子 2. 抑制纤溶酶活性（高浓度） 第五节 抗贫血药 贫血的总的治疗原则为缺什么补什么，如给缺铁性贫血患者补充铁剂，巨幼红细胞 性贫血则补充叶酸和 VitB12。 76 一一. 铁剂铁剂 硫酸亚铁（ferrous sulfate） 、枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate） 、右旋糖酐铁（iron dextran） 影响铁吸收的因素影响铁吸收的因素： 促进因素：胃酸、VitC、果糖、半胱氨酸等 阻碍因素：高磷、高钙