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干细胞在临床医学上的研究应用概述学 校：北京林业大学 班 级：车辆 09-1 班学 号：09 1024 115 姓 名：甘 义 云任课老师：李 琼干细胞在临床医学上的研究应用概述前言:本文以干细胞的定义、干细胞的研究和应用为基础，就干细胞研究的意义和存在的问题进行评述。并展示了历年的干细胞在临床上应用的一些实例，还有从2010年9月后干细胞在临床应用及研究的进展实例。简要地介绍了当前干细胞研究动向及研究热点，干细胞研究的前景及困难障碍等，以便更好地了解干细胞的临床实践服务。（一） 干细胞的名片：干细胞(stem cells, SC)是一类具有自我复制能力(self-renewing)的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞(embryonic stem cell，ES细胞)和成体干细胞(somatic stem cell)。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞(totipotent stem cell,TSC)、多能干细胞（pluripotent stem cell）和单能干细胞（unipotent stem cell）。干细胞(Stem Cell)是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。（二） 干细胞在临床上的应用概述：干细胞技术近年来高速发展，细胞治疗，再生医学，已成为众多疾病损伤修复治疗，恶性肿瘤等疑难疾病的基因治疗重要手段。尤其是iPS的研究，给细胞治疗和基因治疗带来突破性曙光。2009年1月，美国食品和药品管理局(FDA)批准了全球首宗人类胚胎干细胞治疗临床试验，这项批准将创造人类医学史上的新篇章。这也意味着将来有望使人类获得用于治疗帕金森氏症、心肌梗死、糖尿病和白血病等重要疾病的替代细胞、工程组织和器官，同时也将有效促进临床医学研究新突破。（三） 目前干细胞研究的热点：对于干细胞的研究范围很广泛，相对集中的在于：(1)其多能性的调控机制研究， 由一些局部的研究，到大规模化合物筛查，以及目前全基因组学范围内筛查，寻找参与调控其多能性的目的基因；(2)分化调控机制研究，比如造血干细胞，神经干细胞等的诱导调控等；(3) 诱导多能干细胞（iPs）的研究，从方法学到机制研究。最初是由导入外源DNA进行诱导到用蛋白质以及现在直接导入RNA 进行诱导，或者由体细胞直接诱导成为其他器官组织细胞，不再需要通过诱导成为胚胎干细胞这一过程，比如由纤维细胞已经成功地直接诱导为神经细胞，心肌细胞，造血干细胞等；(4) 干细胞的临床应用尝试等（四） 干细胞在临床医学上的最新进展研究及突破（2010.9）： 1、 利用肝病患者的皮肤细胞成功培育出肝脏细胞2010年9月25日，英国剑桥大学发布公报说，该校研究人员成功利用肝病患者的皮肤细胞培育出肝脏细胞，这样得到的肝脏细胞与病人肝脏中的细胞高度相似，将有助于对特定肝病患者进行研究并开展治疗。本次研究显示，利用这种方法得到的肝脏细胞在生理特征上与病人肝脏中的细胞高度相似，因此可用于试验各种药物，验之有效后再对病人进行治疗。2、歼灭致癌干细胞 根治癌症新突破医学界至今仍不断研究根治癌症方法，年仅27岁的香港小子梁子宇，透过老鼠胚胎干细胞和基因研究，首次发现将癌症连根拔起的曙光。当今治疗癌症的传统方法，是将肿瘤切除，然后做化疗、电疗等，但化疗和电疗除会将癌细胞杀死，就连一些正常的细胞也被杀死。而他发现，透过控制一种名为ESET的蛋白，便可将致癌干细胞歼灭而不影响正常细胞，是启发根治癌症的新突破。3、大剂量化疗联合自体干细胞移植治疗鼻咽部T细胞淋巴瘤10月9日，据生物通报道，日本科学家用大剂量化疗联合自体干细胞移植治疗鼻咽部T细胞淋巴瘤，与常规的化疗效果来看，可显著提高患者的治愈率并延长其生存时间。4、干细胞分化的探秘路：从白血病到干细胞2010年10月25日，The Journal of Cell Biology 杂志在线首页发表了来自中国学者李栋等的最新研究成果。JCB对该文做了重点推荐和报道，JCB评论员Mitch Lesile发表特别评论称该研究发现为干细胞研究提供了新线索，通过激活一些小分子可能有助于维持干细胞的增殖而不分化。发现肌球蛋白NMMIIA通过P120-catenin稳定E-cadherin影响细胞的多能性，而且在这个调控通路中，发现Ecadherin处于核心地位。我们认为Ecadherin在诱导多能干细胞（iPs）过程中起着很重要的作用。我们的研究以及其他课题组的报道证实了这一点。 这项研究开始揭示一些使细胞形成紧密粘附件的分子机制，生物化学和力学信号相结合决定了干细胞的粘附性和克隆的紧密程度从而会影响细胞的多能性或者分化状态。5、Cell Stem Cell：有助恢复脊髓功能的干细胞瑞典卡罗林斯卡医学院研究人员8日报告说，他们研究发现一类名为室管膜细胞的干细胞不仅可帮助生成更多新的脊髓细胞，还能帮助恢复脊髓功能。这一成果将有助于研究人员寻找治疗人类各种脊髓损伤的新疗法。6、Science TM：干细胞使与衰老有关的肌无力的速度放缓在小鼠中的一则新的研究报告指出，用干细胞来增加年轻的肌肉可减缓与年龄老化相关的肌无力的进程。 这些发现可能会导致再生性肌肉疗法的出现，这种疗法也许会对罹患肌营养不良症的病人或是那些虚弱的老年人有帮助。Bradley Olwin及其同事提出，如果科学家们能够发现可刺激肌肉中干细胞的小分子或分子组合（这可能会比将干细胞移植到人体内要更容易些），那么这些分子可被用于增进肌肉修复或减少肌肉丧失。 在成年期，损伤后或疾病后肌肉再生主要是靠卫星细胞，这是一种会分裂并参与修复、重新恢复活力和控制骨骼肌组织的干细胞，它可通过发育成为肌肉细胞而令肌肉生长。7、瑞典研究发现干细胞可帮助修复受损脊髓据新华社斯德哥尔摩10月8日电（报道员孙锲）瑞典卡罗林斯卡医学院研究人员8日报告说，他们研究发现一类名为室管膜细胞的干细胞不仅可帮助生成更多新的脊髓细胞，还能帮助恢复脊髓功能。这一成果将有助于研究人员寻找治疗人类各种脊髓损伤的新疗法。研究人员在新一期美国细胞干细胞杂志上介绍说，他们对实验鼠的研究发现，一旦老鼠的骨髓组织受损，存在于骨髓中的室管膜细胞就会被激活，和一些其他类型的细胞一起，促使分化形成更多的新的骨髓细胞，成为生成新骨髓细胞的“主要来源”。（五） 、以往成体干细胞应用临床病例种类和病例数（Table1 Illness types and clinical cases number with adult stem cells application）2001 神经系统疾病:多发性硬化12002 下肢缺血性疾病:下肢缺血; 心脏系统疾病:心肌梗死; 神经系统疾病:多发性硬化,帕金森 96例2003 下肢缺血性疾病:下肢缺血; 心脏系统疾病:心肌梗死(冠心病); 神经系统疾病:(先天性脑瘫,小脑萎缩,缺血缺氧性脑病,脑外伤失语,脑外伤昏迷,帕金森,偏瘫,截瘫) 243例2004下肢缺血性疾病:下肢缺血; 心脏系统疾病:心肌梗死(冠心病),心力衰竭; 神经系统疾病:脑部疾病,脊髓损伤,重症肌无力; 创伤类疾病:创伤,辐射损伤; 肝脏类疾病:肝硬化肝衰竭 621例2005下肢缺血性疾病:下肢缺血; 心脏系统疾病:急性心肌梗死,缺血性心脏病,心肌梗死,心力衰竭; 神经系统疾病:癫痫,多发性硬化,肌萎缩侧索硬化,脊髓损伤,脑外伤,多发性硬化,帕金森,脑出血植物状态,脑梗塞,重症肌无力; 遗传性疾病:肌营养不良; 创伤类疾病:婴幼儿烧伤; 肝脏类疾病:乙型肝炎肝硬化; 骨类疾病:股骨头坏死,骨不连,骨不愈合及缺损,骨囊肿,骨髓空洞,脊柱不融合;其他:糖尿病,萎缩性鼻炎 1860例2006下肢缺血性疾病:糖尿病足,下肢动脉闭塞; 心脏系统疾病:冠心病,心肌梗死,缺血性心脏病和扩张性心肌病; 神经系统疾病:多发性硬化,肌萎缩侧索硬化,脊髓损伤,脑炎后遗症,帕金森,精神分裂,共济失调,重症肌无力等; 遗传性疾病:肌营养不良; 肝脏类疾病:肝硬化; 骨类疾病:骨不连,股骨头坏死,骨缺损,胸腰椎骨折; 其他:一氧化碳中毒,小儿皮肌炎,褥疮 2707例2007下肢缺血性疾病: 糖尿病足,下肢动脉硬化闭塞症,下肢缺血性疾病; 心脏系统疾病:急性心肌梗死,心力衰竭,冠心病; 神经系统疾病:多发性硬化,脊髓损伤,脑梗死,脑出血,脑瘫,周围神经损伤,运动神经元病,重症肌无力; 遗传性疾病:肌营养不良; 创伤类疾病:烧伤无汗液分泌; 肝脏类疾病:晚期肝硬化,肝硬化失代偿期,肝衰竭; 骨类疾病:股骨头缺血性坏死,长骨缺损,骨不愈合; 其他:糖尿病 2236例（六） 干细胞研究的意义：固话干细胞的用途非常广泛，涉及到医学的多个领域。目前，科学家已经能够在体外鉴别、分离、纯化、扩增和培养人体胚胎干细胞，并以这样的干细胞为“种子”，培育出一些人的组织器官。干细胞及其衍生组织器官的广泛临床应用，将产生一种全新的医疗技术，也就是再造人体正常的甚至年轻的组织器官，从而使人能够用上自己的或他人的干细胞或由干细胞所衍生出的新的组织器官，来替换自身病变的或衰老的组织器官。假如某位老年人能够使用上自己或他人婴幼儿时期或者青年时期保存起来的干细胞及其衍生组织器官，那么，这位老年人的寿命就可以得到明显的延长。美国科学杂志于1999年将干细胞研究列为世界十大科学成就的第一，排在人类基因组测序和克隆技术之前。（七） 干细胞应用前景和所面临的问题：成体干细胞应用前景和所面临的问题成体干细胞分化的多向性、存在的普遍性、迁徙性和对微环境的依赖性等特征，表明了成体干细胞在某种程度上具有的通用性，这一重大的有关干细胞分化理论的突破性进展，将会使临床治疗模式发生革命性的改变，其应用前景难以估量。应用成体干细胞可以得到治疗的疾病包括：血液病、肿瘤、自身免疫性疾病、器官功能衰竭和损伤性疾病等。应用骨髓移植治疗血液病、神经干细胞移植治疗帕金森病开创了干细胞移植治疗的先河。由于A01 多向分化，以及易于分离和培养等特性，成为近几年的研究热点。A01 可用于结缔组织修复、提高B01 移植成活率、组织工程、药物传输（4F6K4$73M$FL）等*H，其中组织工程人工皮肤已经应用于临床。B01 移植治疗非器官特异性自身免疫性疾病始于+ 世纪;年代，应用于治疗类风湿病、系统性红斑狼疮、硬皮病等，短期疗效是肯定的，但机制不太清楚。有人提出自身免疫病属于干细胞疾病范畴。另外脊髓索受伤、肝硬化、中风、老年性痴呆症等和某些器官特异性自身免疫性疾病如重症肌无力、!型糖尿病、NF8M$ 病等同样可应用成体干细胞移植治疗和基因治疗手段使疾病获得痊愈或得到改善。肿瘤的发生与干细胞密切相关，并且肿瘤在某些特征上与干细胞相类似，如肿瘤的永生性生长和肿瘤干细胞的存在。在肿瘤中占很小比例的肿瘤干细胞驱动着肿瘤发生、发展以及远处转移*+。因此针对肿瘤干细胞的特异性治疗方案，将会彻底地治愈肿瘤。成体干细胞与基因治疗结合应用，可以将基因修饰（K$9$ J#43O3%8(3#9）的细胞与成体干细胞融合后，再植入自体组织中进行修复治疗。目前，限制成体干细胞应用的主要因素是来源困难，成体干细胞在体外传代中端粒酶活性很快下降*，可能是造成成体干细胞不能在体外大量扩增的主要原因。扩增成体干细胞以提供充足的移植细胞，是应用这一技术的关键。而且，在急性损伤时，体内干细胞增生往往是不足和缓慢的，如脑出血、心肌梗死、重症肝炎等。因此，如何动员和促进体内干细胞或输入外源性干细胞发挥再生修复作用，将不失为一有效途径。综观成体干细胞在临床治疗中的应用，其前景是辉煌的。但我们必须对干细胞移植治疗和基因治疗持以科学的态度。这一工作尚属起步阶段，此领域存在着许多问题有待进一步深入了解。因此规范合理的开展干细胞治疗人类疾病是非常必要的。参考文献（References）：1英国剑桥大学、 Modeling inherited metabolic disorders of the liver using human induced pluripotent stem cells、临床研究杂志、2010. 8.25；2Proviral silencing in embryonic stem cells requires the histone methyltransferase ESET、Nature doi:10.1038/nature08858、2010；3 Czyz J,Wiese C,Rolletschek A, et al. Potential of embryonic and adultstem cells in vitroJ. Biol Chem,2003,384(10-11): 1391-1409；4 Bradley Olwin、Prevention of Muscle Aging by Myofiber-Associated Satellite Cell Transplantation、Science、2010.11.11；5 黄榕,姚康,李延林,等. 经冠状动脉骨髓单个核细胞移植治疗原发性扩张型心肌病的安全性与疗效近期观察J. 中华心血管病杂志, 2007,34(2):111-113；6Huang Rong-chong, Yao Kang, Li Yan-lin et al. Transplantation ofautologous bone marrow mononuclear cells on patients withidiopathic dilated cardiomyopathy: early results on effect and securityJ.chinese journal of cardiology, 2006, 34(2):111-113； 7姚鹏,胡大荣,王帅,等. 自体骨髓干细胞移植治疗慢性重症肝病60例J. 实用医学杂志, 2009, 21(19): 2143-2145；8许忆峰,杨晓凤,王红梅,等. 自体骨髓单个核细胞经介入途径移植治疗股骨头坏死54 例:12 个月疗效随访J.中国组织工程研究与临