保护肾脏培训ppt演示课件

1,2,肾 脏 大 体 解 剖,3,4,肾间质,肾间质是填充在肾小管和血管之间的结缔组织，在髓质部较多，含有间质细胞，具有多种功能： 产生前列腺素 参与肾间质内基质的形成 具有收缩功能，促进尿液浓缩 吞噬功能 产生促红细胞生成素,5,肾脏的生理功能,对水、电解质及酸碱平衡的调节功能 生成尿液以排出人体代谢废物及毒物 调节体内水、渗透压、电解质及酸碱平衡 稳定机体内环境，使新陈代谢正常进行 内分泌功能 产生和分泌：血管活性肽（包括肾素-血管紧张素、激肽释放酶、利钠肽、内皮素、花生四烯酸类物质）；非血管活性激素（包括促红细胞生成素、1-羟化酶） 分解和灭活：甲状旁腺素、胰岛素、胃泌素等,6,分子量 168D，pK 5.3-5.8，以尿酸单盐溶于血中 每日排泄的尿酸1/3 来源于食物 2/3 内源性代谢产物 体内及食物中腺嘌呤和鸟嘌呤的分解代谢终产物 人类：嘌呤代谢的终产物，尿酸不能被再利用 两栖类：水中-分解成氨和二氧化碳; 陆地-与人相同,尿酸,7,8,Ribose-5-p +ATP,PRPPs,PRPP+glutamine,IMP,Inosine,Hypoxanthine,Xanthine,Uric Acid,XO,AMP,Adenosine,Adenine,PRPP,GMP,Guanosine,Guanine,PRPP,HPRT,APRT,XO,9,尿酸的体内代谢过程,新合成嘌呤800mg/day,嘌呤核苷酸,嘌呤碱,尿酸池 1200mg,2/3,1/3,肾排泄 600mg/d,肠道排出 200mg/d,组织核苷酸 80%,食物嘌呤 20%,10,2019/5/29,肾对尿酸的转运,100%经肾小球滤过 S1段98主动重吸收 S2段主动重吸收减少 分泌量增多，达50 S3段被动弥散入血分泌后重吸收4044 最终随尿排出占610,肾对尿酸的转运,100%经肾小球滤过 S1段98主动重吸收 S2段主动重吸收减少 分泌量增多，达50 S3段被动弥散入血分泌后重吸收4044 最终随尿排出占610,11,慢性肾脏病的定义,肾脏损伤肾脏结构或功能异常）3个月，可以有或无GFR下降，可表现为下面任何一条 病理学检查异常 肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常 GFR60ml/min/1.73 3个月，有或无肾脏损伤证据 GFR：肾小球滤过率：正常10010 ml/min/1.73 注意 ： 单纯GFR轻度下降GFR 6089 ml/min而无肾损害其他表现者，不能认为有明确CKD存在。,12,慢性肾脏病（CKD）分期,13,肾小球滤过率,肾小球滤过率(GFR，glomerular filtration rate)指单位时间内经肾小球滤过的血浆量(ml/min) GFR不能直接测定，只能用某种标志物的肾脏清除率或血浆清除率来推测 GFR是肾功能分期的主要依据、对于慢性肾脏病(CKD)的诊断、分期、治疗及预后评估有重要意义,14,肾小球滤过功能的检查,外源性标记物 多糖类 放射性核素标记 物 非放射性核素标记的造影剂,15,肌酐,肌酐（creatinine，Cr）是肌肉在人体内代谢的产物，分子量113Da，每20g肌肉代谢可产生1mg肌酐。肌酐主要由肾小球滤过排出体外。血中肌酐来自外源性和内源性两种，外源性肌酐是肉类食物在体内代谢后的产物；内源性肌酐是体内肌肉组织代谢的产物。在肉类食物摄入量稳定时身体的肌肉代谢又没有大的变化，肌酐的生成就会比较恒定。 肌酐分为血清肌酐（SCr）和尿肌酐（UCr） 男54-106moI/L 女44-97mol/L 小儿24.9-69.7mol/L,16,目前临床常用eGFR计算公式,17,NKF-DOQI慢性肾脏病指南指出： 单纯的血清肌酐不足以评价肾功能 血清肌酐在监测肾功能长期变化时(月/年)并不可靠 计算eGFR是最佳的肾功能评价指标 GFR已经被广泛接受作为肾功能评价指标,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 39:S1-S266, 2002 (suppl 1),NKF-DOQI指南推荐: GFR是最佳的肾功能评价指标,18,强效安全 保护肾脏,非布司他在慢性肾病合并高尿酸血症中的应用,19,主要内容,20,高尿酸血症(HUA)的定义和流行病学,高尿酸血症（HUA）是指在正常嘌呤饮食状态下，空腹血清尿酸盐浓度超过其正常值上限一种疾病1,2。,严格定义（生化定义）为：血清尿酸浓度超过血清尿酸盐的溶解度基线(6.8mg/dL) 1 广泛定义为：男性(和绝经期女性)7.0mg/dL；女性(绝经前6.0mg/dL) 1 2000 -2014年中国最新流行病调研数据库显示，中国成人男性HUA患病率为19.4%，女性为7.9%,1.Gary S. Firestein, et al. KELLEYS Textbook of Rheumatology (Ninth edition), 2015: 1665-1667 2.N Engl J Med. 1972 Mar 2;286(9):470-6. 3. Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3136-41. 4. BMC Public Health. 2004 Mar 25;4:9. 5. J Nephrol. 2014 Dec;27(6):653-8. 6.BioMed Research International Volume 2015,ID 762820,HUA的患病率,美国3,21,中国HUA患病率地域分布,中国HUA地域分布特点：沿海地区患病率高于内陆地区，p=0.003 南方地区患病率高于北方地区，p=0.017,1.华山医院复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心数据展示 (暂未发表),22,HUA的分类和疾病负担,1. Adv Ther. 2015 Dec;32(12):1177-91 2.Gary S. Firestein, et al. Textbook of Rheumatology (Ninth edition), 2015: 1665-1688,高尿酸血症分为两类,原发性HUA 多由先天性嘌 呤代谢所致 继发性HUA 某些系统性疾 病（如急、慢 性肾功能衰竭） 或药物引起,23,HUA通过多个机制引起肾脏损伤,1. Clin Exp Nephrol. 2016 Jun 23 2. Adv Ther. 2015 Dec;32(12):1177-91,24,血尿酸升高与肾脏损伤显著相关,1. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016 Oct;18(10):1007-1014.,sUA水平,纳入530例高血压患者，将患者按照sUA水平划分为3个级别：I tertile, II tertile, III tertile,sUA水平越高，eGFR越低，RRI(肾脏抵抗指数)越高，24h蛋白尿越高,sUA水平,sUA水平,25,HUA是肾脏损伤的高危因素,lancet, 2012, 379(9818): 815-822 Diabetes Metab Res Rev. 2016 Sep;32(6):557-64.,HUA相对于非HUA肾脏损伤风险提高9.3倍1,一项关于中国CKD流行病学的横截面研究，纳入47204例受试者1,基线期血尿酸水平高的患者4.6年后CKD进展到3-5级的风险显著提高2,一项关于随访4.6年的研究，纳入2367例受试者2,26,血尿酸升高显著增加CKD的发病率,1. Clin Exp Nephrol. 2015 Dec;19(6):1127-34. 2. Nephrology (Carlton). 2010 Mar;15(2):253-8,sUA水平 （mg/dL）,CKD发病率,N=8223,p0.001,sUA与CKD发病率的关系1,sUA与CKD患病率的关系2,sUA水平 （mg/dL）,CKD患病率,N=5544,p0.001,sUA水平与CKD的患病率呈显著正相关1,2,27,HUA增加终末期肾病患病风险和死亡风险,1. Arch Intern Med. 2009 Feb 23;169(4):342-50. 2. PLoS One. 2015 Jul 24;10(7):e0133834.,28,高尿酸肾损害独立于基线eGFR水平,Kidney Blood Press Res 2012;35:153160,29,主要内容,30,非布司他治疗UUO大鼠可以显著降低肾脏损伤,1. Am J Nephrol. 2015;42(5):369-78.,培养24只经过单侧输尿管阻断大鼠(UUO),随机1:1:1:1分为非布司他低剂量组(UUO+FL)，中剂量组(UUO+FM)，高剂量组(UUO+FH)及对照组(UUO)。并同时培养12只假手术组大鼠(Sham)，随机1:1分为Sham组和Sham+FH组,*与Sham组对比有差异；#与UUO组对比有差异,非布司他治疗UUO大鼠显著降低左肾和右肾质量,非布司他治疗UUO大鼠显著降低血清肌酐和BUN,非布司他治疗UUO大鼠可以降低肾脏损伤,31,试验目的：评价痛风患者长期服用非布司他进行降尿酸治疗对于肾功能的影响。 评价指标：入组患者在服用非布司他进行降尿酸治疗后，血尿酸和肾功能较基线的变化情况。 纳入116例患者，平均尿酸值582mol/L（7.7-16.1）；平均eGFR：65.8ml/min；肌酐平均值1.3mg/dl (0.8-1.9)；其中76例有超过5年的痛风史 随访5年 非布司他剂量依次递增为40/80/120mg,使患者的血尿酸维持在 180 mol/L血尿酸360 mol/L,FOCUS 研究,评价痛风患者长期使用非布司他肾功能的临床研究,32,受试者sUA, eGFR和sCr的情况,33,受试者eGFR和sUA的相关性,34,受试者eGFR和sUA的相关性,35,非布司他治疗CKD合并HUA患者随机对照试验,1. Am J Kidney Dis. 2015 Dec;66(6):945-50.,纳入108例3-4期CKD合并HUA患者，随机分为2组，试验组54例采用非布司他治疗；对照组54例采用安慰剂治疗 主要评估终点： 1.两组6个月后eGFR相对基线的变化差异。 2.两组eGFR下降10%的患者比例差异,试验流程图,36,非布司他延缓CKD合并HUA患者GFR的下降,1. Am J Kidney Dis. 2015 Dec;66(6):945-50.,非布司他显著延缓CKD合并HUA患者eGFR的下降，对肾脏有保护作用,37,非布司他显著降低尿蛋白量,1. Clin Exp Nephrol. 2015 Dec;19(6):1044-53.,非布司他治疗12周后，显著降低了尿L-FABP，albumin和2MG量,纳入45例CKD合并HUA患者，随机分为非布司他治疗组和传统治疗对照组，持续12周,38,CKD患者从别嘌呤醇转为非布司他疗效显著,1. Clin Rheumatol. 2014 Nov;33(11):1643-8.,纳入84例使用别嘌呤醇治疗的CKD伴高尿酸患者，按照临床实际经验和需求进行非布司他的转换持续治疗12个月最终完成试验73例，51例转换为非布司他治疗，22例持续使用别嘌呤醇治疗,*P0.05,*,*,*,*P0.05,相对于持续使用别嘌呤醇组，转化为非布司他组患者UA水平显著下降，eGFR显著上升,39,非布司他治疗CKD合并HUA患者优于别嘌呤醇,1. J Cardiol. 2015 Oct;66(4):298-303.,NU-FLASH trial for CKD，纳入141例患者，随机分为非布司他或别嘌呤醇组进行治疗。评估基线期eGFR60患者的降尿酸治疗疗效，并评估eGFR的改变。,非布司他组尿酸水平改善显著优于别嘌呤醇组 非布司他组相对于基线显著改善eGFR；别嘌呤醇组无改善,40,非布司他治疗痛风合并CKD药物经济学分析,模型流程图,药物经济学二次建模分析，主要针对美国人群痛风合并CKD或T2DM患者使用非布司他或别嘌呤醇药物经济学的比较,成本效果分析,Smolen LJ, et al. J Med Econ. 2016;19(3):265-76.,41,主要内容,42,降尿酸药物作用机制比较,/非布司他,43,.,非布司他作用机制,dTTP,dCTP,黄嘌呤氧化酶,PNP,嘌呤合成过程,RNA & DNA 合成,AMP,GMP,鸟嘌呤,黄嘌呤氧化酶,HGPRT,PNP,DNA合成,天冬氨酸盐,别嘌呤醇,非布司他,别嘌醇,PNP:嘌呤核苷磷酸化酶,OPRT,OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶,OMPDC,44,别嘌醇引起的皮疹,上海华山医院提供照片,45,CKD患者使用非布司他或别嘌醇的 安全性对比,46,非布司他与黄嘌呤氧化酶结合位点多于别嘌醇,Mitchell Uh, MD, et al. Journal of Clinical Rheumatology, Vol 17, No 4 (June), 2011: 204-206.,XO Mo6+,XO Mo4+,O2,H2O2 O2-,别嘌呤醇 羟基嘌呤醇 Oxypurinol,尿酸 Uric acid,非布司他 Febuxostat,黄嘌呤Xanthine,XO（黄嘌呤氧化酶）的活性部位通过钼促进底物（黄嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能够催化此反应。别嘌呤二醇仅能与Mo4+态结合。Mo4+态的酶易自发的转化为Mo6+。Febuxostat与Mo4+和 Mo6+均能结合,47,非布司他III期临床试验结果（CKD患者),尿酸值 6.0 mg/d的患者比例,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,P=0.021,P0.01,对于轻中度CKD患者，非布司他40mg组和80mg组降尿酸的达标率都显著优于别嘌呤醇组,48,苯溴马隆已上市的国家,苯溴马隆上市的国家或地区：中国大陆、中国台湾、日本、德国,49,.,CFDA：苯溴马隆肝损害问题突出,50,黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs）保护肾功能疗效 优于苯溴马隆,*,*,#,Clin Rheumatol DOI 10.1007/s10067-014-2806-9,* P0.05,Before vs. After; #P0.05,XOIs vs. Benzbromarone,51,非布司他（Febuxostat）,最新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，ACR指南推荐的一线降尿酸药物。 口服后1 h吸收率达到85%，半衰期8 h，每天一次给药； 51%经过肝脏代谢，49%经肾脏排泄，对轻中度CKD（eGFR 30-90 ml/min/1.73 m2) 患者，轻中度肝功能异常者不需要减量，安全有效 适用于不宜使用苯溴马隆的肾结石患者、对别嘌醇不耐受（过敏）的患者、eGFR30ml/min的重度肾功能不全患者,52,2012美国风湿病学会(ACR)指南推荐,Khanna D, et al. rthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.,Khanna D, et al. rthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.,2012 ACR指南推荐非布司他为一线降尿酸药物,53,2