凯西莱联合苦参素治疗酒精性肝病临床疗效观察.doc

凯西莱联合苦参素治疗酒精性肝病临床疗效观察 作者：尹毅霞,黄赞松,周喜汉【摘要】 目的 探讨凯西莱联用苦参素治疗酒精性肝病(ALD)的临床效果。方法 将90例ALD患者随机分为治疗组和对照组,每组45例,对照组采用凯西莱治疗，治疗组采用凯西莱联合苦参素治疗，对患者治疗前后进行临床评估和检测肝功能、AFP、肝纤维化等指标变化情况。结果 治疗组治疗8周后，临床症状和体征除肝肿大及黄疸症状改善与对照组比较无显著性差异(P0.05)外，其余症状与对照组比较均有显著性差异(P0.01)。两组治疗后肝功能、肝纤维化指标及AFP均有明显改善,但治疗组HA、PC、LN指标改善程度均优于对照组(P0.01)。无明显毒副作用。结论 凯西莱能有效改善ALD患者的临床症状、体征及肝功能、AFP、肝纤维化四项指标，联合应用苦参素注射液疗效更佳, 两药合用能加强疗效，抗肝纤维化效果更为明显,且毒副作用少,具有临床应用价值。 【关键词】 酒精性肝病 凯西莱 苦参素 血清学试验【Abstract】 Objective Study the clinical effect of tioproni combined with kushenin in treatment of alcoholic liver diseases(ALD).Methods 90 patients with ALD were randomly divided into treatment group(45 cases) and a control group(45 cases).The treatment group was treated with tioproni and kushenin while the control group was given tioproni only. The clinical evaluation and the measurements of hepatic function，AFP，and liver fibrosis parameters had been recorded.Results 8 weeks after treatment,all the clinic symptoms and signs except hepatomegaly and jaundice of treatment group had statistical difference compared to the control group(P0.01). The liver function， liver fibrosis indexes and AFP of two groups improved obviously，but the improvement of HA、PC、LN in the treatment group was higher than that in control group (P0.01).No significant side effect was found. Conclusion Tioproni can improve clinical symptoms and signs and the liver function，AFP and liver fibrosis parameters in patients with ALD，a better clinical effect can be obtained in combination with kushenin, especially for antiliver fibrosis，moreover，it has fewer side effect.【Key words】 alcoholic liver disease；tioproni；kushenin；serologic test酒精性肝病( alcohol liver disease, ALD) 是全世界范围内倍受关注的公共卫生问题,近年来随着生活水平的不断提高，生活压力增大，嗜酒者明显增多，使ALD患病率呈上升趋势。ALD是酒精对肝脏毒性损伤所致，但目前治疗上缺乏有效的疗法。我们选择2003年12月至2007年12月在我院消化内科住院治疗90例病人，随机分为治疗组和对照组各45例，对照组采取凯西莱治疗，治疗组采用凯西莱联合苦参素治疗，收到较理想的疗效，现报告如下。资料和方法 1.病例选择 90例ALD患者均系本院消化内科住院病人，患者均有长期和(或)大量饮酒史，每日1501000 ml，每日酒精量为40150 g，乙肝6项及肝炎病毒系列检查均提示阴性，肝功能均异常，AFP增高40例，肝纤维化四项异常74例，B超及CT检查均有不同程度酒精性肝病改变。随机分为两组，每组45例。其中治疗组男31例，女14例，年龄39.815.7岁；饮酒时间17.69.1年，AFP增高19例，肝纤维化四项异常38例，乏力43例，腹胀37例，肝区疼痛38例，肝大33例，黄疸29例，腹水21例。对照组男33例，女12例，年龄41.114.6岁；饮酒时间17.28.8年，AFP增高21例，肝纤维化四项异常36例，乏力41例，腹胀34例，肝区疼痛37例，肝大31例，黄疸25例，腹水22例。两组病人在性别、年龄、病程、肝功能分级(采用Childpugh分级)、AFP及肝纤维化四项等方面差异均无统计学意义。两组患者在诊断上均符合2001年7月中华医学会肝脏病学分会制订的酒精性肝病诊断标准1。 2.治疗方法 两组均在相同保肝治疗基础上应用各药。治疗组用凯西莱注射液(新谊药业股份有限公司生产)200 mg加入5%葡萄糖液250 ml中静滴，1次/d。同时联用苦参素注射液（江苏恒瑞制药厂生产）600 mg/100ml，静滴，1次/d，对照组应用凯西莱注射液200 mg加入5%葡萄糖液250 ml中静滴，1次/d。4周为1个疗程，共2个疗程。 3.观察项目及指标 治疗前后临床症状及体征：乏力、腹胀、肝区疼痛、黄疸、腹水及肝脏肿大情况；实验室检查：治疗前后肝功能、AFP及肝纤维化四项；B超或CT对比治疗前后肝脏大小改变情况。4.疗效判断 根据卫生部药物临床研究指南原则中所规定的慢性肝炎疗效标准制定2。显效：疗程结束后自觉症状消失，肝脾肿大稳定不变或缩小，无压痛，肝区无叩击痛，肝功能恢复正常；有效：疗程结束后自觉症状消失或基本消失，肝脾肿大稳定不变，无明显压痛，肝区无明显叩击痛，肝功能恢复正常或较原值下降50%以上；无效：疗程结束后自觉症状及肝功能无明显改善。5.统计学处理 所有数据均经SPSS 13.0软件处理，计量资料以均数标准差（-s）表示，用t检验，计数资料用2检验。结 果 1.症状与体征治疗前后对比 治疗组治疗8周后与对照组的有效率经2检验，除肝肿大及黄疸症状改善与对照组比较无显著性差异(P0.05)外，其余症状与对照组比较均有显著性差异(P0.01)。见表1。 表1 酒精性肝病治疗前后症状与体征对照表（略）2.两组治疗前后肝功能及甲胎蛋白的变化情况 治疗组治疗8周后肝功能及AFP较治疗前均有明显下降（P0.01），但与对照组治疗后比较无显著性差异(P0.05)。见表2。表2 酒精性肝病治疗前后肝功能与AFP的变化情况（略）注：与同组治疗前比较，P0.01 3.两组患者治疗前后血清纤维化指标检测结果 除了对照组治疗前后PC指标无明显改善外(P0.05)，治疗组和对照组在治疗8周后肝纤维化指标较治疗前均有明显改善（P0.05）。治疗组治疗后HA、PC、LN指标与对照组治疗后比较有显著性差异(P0.01)，但C指标差异不明显(P0.05)。见表3。表3 酒精性肝病治疗前后肝纤维化四项指标检测变化情况（略）注：与同组治疗前比较，P0.05，P0.014.副作用 对血、尿及粪便常规，肾功能无不良影响，但治疗组和对照组各有1例患者在应用凯西莱时出现心悸，停药后症状消失。对照组有1例患者出现轻度皮肤瘙痒，减慢滴速后，症状消失。苦参素注射液未见明显不良反应。讨论 我们的临床研究资料表明凯西莱联合苦参素对酒精性肝病的治疗有较为明显的疗效，治疗后ALT、AST、GGT、ALP、AFP、A/G，肝纤维化四项，HA、PC、C、LN值较前明显下降( P0. 05或P0. 01) ,疗效优于对照组。我们认为主要与苦参素具有稳定肝细胞膜，激活细胞腺苷酸环化酶，诱导肝细胞微粒体代谢酶，清除自由基作用，凯西莱能提供硫基,并活化超氧化物歧化酶,清除自由基,增强肝脏解毒功能有关，两药合用能加强疗效，抗肝纤维化效果更为明显。目前研究3认为脂质过氧化、内毒素、NADPH氧化酶和COX2在酒精性肝病的发生发展过程中发挥重要作用，而Kuffer细胞是以上因素发挥作用引起肝损伤尤其是酒精性肝炎的关键细胞，肝星状细胞（HSC）激活则是肝纤维化发生的关键环节。 1.凯西莱的护肝解毒作用及机理 近年来随着生活水平的不断提高，生活压力增大，嗜酒者明显增多，使ALD患病率呈上升趋势。酒精对于人体是一种有机异物,摄入的酒精经胃肠道吸收, 2% 10%经肺、肾排除, 其余则大部分经肝脏氧化分解4。在代谢过程中,乙醇被氧化成醛,约82%被肝细胞液中的乙醇脱氧酶催化,释放大量氢离子,引起异常的氧化反应,另有10%20%被肝细胞微粒体乙醇氧化系统(MEP3)催化,产生大量自由基，同时可使乙醇转化为乙酸,乙酸对肝细胞的毒性作用比乙醇大,它是造成慢性进行性肝损害的主要因素。凯西莱是一种含有游离硫基的甘氨酸衍生物，通过提供硫基，并活化超氧化物歧化酶，清除自由基，增强肝脏解毒功能，对抗各种损伤，稳定肝细胞膜和线粒体膜，在体内经酰氨酶水解，生成甘氨酸系脂肪族氨基酸，带有一碳单位，主要参与嘌呤类核苷酸的合成，故具有促进肝细胞再生的作用，亦可加速乙醇和乙醛的降解、排泄，防止甘油三脂在肝内堆积，抑制过氧化物的产生，保护肝细胞系统，具有良好的保肝解毒作用5。ALD患者可有不同程度的肝纤维化指标升高，若不进行治疗，有可能导致酒精性肝硬化6。国内有研究7证明，凯西莱具有抗肝纤维化作用，其机制可能与保护肝细胞及减轻脂质过氧化反应有关。 2.苦参素的药理作用 苦参素是从天然植物苦豆子中提取的氧化苦参碱水溶液制剂，纯度可达98%以上。基础实验及临床研究证实8苦参素具有抗炎，调节免疫，阻断肝细胞凋亡，稳定肝细胞膜，激活细胞腺苷酸环化酶，诱导肝细胞微粒体代谢酶，清除自由基等作用，改善患者肝脏组织学病理变化。国内研究亦表明9，苦参素通过减少肝组织中MMP2mRNA，MMP2活性蛋白的表达，促进细胞外基质（ECM）降解，抑制ECM沉积，从而减轻或逆转肝纤维化。本文结果疗效显著，从表1可见治疗组在改善临床症状及体征方面与对照组的有效率经2检验比较疗效均显著，除肝肿大及黄疸症状改善与对照组比较无显著性差异(P0.05)外，其余症状与对照组比较均有显著性差异(P0.01)。由表2可见治疗组与对照组在肝功能及降低转氨酶疗效均显著，但差异无显著性(P0.05)。与李英强等10报道的结果相仿。表3可见治疗组患者治疗后肝纤维化四项指标较治疗前显著降低，有显著性差异（P0.01）。对照组除PC下降幅度不明显，其它三项指标下降幅度比较两组患者治疗后血清HA、LN、C水平较治疗前降低，治疗组三项指标下降幅度均具有显著性（P0.05），说明凯西莱与苦参素均有抗肝纤维化作用。而治疗组HA、PC、LN下降幅度明显高于对照组，有显著差异（P0.01）。总之，凯西莱能有效改善酒精性肝病患者的临床症状及肝功能，联合应用苦参素注射液疗效更佳，两药合用能加强疗效，抗肝纤维化效果更为明显，且毒副作用少，在目前无有效抗肝纤维化药物的情况下应用苦参素与凯西莱联用治疗不失为一种有效办法，具有一定的应用价值，值得临床进一步研究和试用。【参考文献】 1中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊断标准J.中华肝脏病学杂志,2001,9(5):264.2卫生部药政局.新药(西药)临床及临床前研究指导原则汇编S.北京:中华人民共和国卫生部药政局出版,1993，25-27.3姚树坤.酒精性肝病发病机理的研究进展J.现代消化及介入诊疗,2007,12（4）：232-235.4程明亮. 肝纤维化的基础研究及临床M.北京:人民卫生出版社, 1996，84-85.5赵景涛,刘玉兰.消化内科学M.北京:中国协和医科大学出版,2000，270.6顾竹影,翁红雷,蔡玉民