结直肠癌肝转移的治疗近况.doc

结直肠癌肝转移的治疗近况【摘要】 随着技术的进步，对于结直肠癌肝转移患者，手术的适应证得到了很大拓展，主要决定于手术切除的可行性。化疗作为传统的辅助疗法，近年亦得到不断完善。局部栓塞治疗作为安全且有效的姑息疗法，明显提高了患者的生活质量。而新出现的许多分子生物学疗法正得到迅速发展，部分已进入临床研究阶段，显示出较好的耐受性。联合应用这些疗法以获得更佳的疗效，有着远大的前景。 【关键词】 结直肠癌肝转移 介入治疗 基因治疗 分子生物学治疗 结直肠癌是消化道高发的恶性肿瘤，是全球癌症导致死亡的主要原因，影响结直肠癌预后的因素有很多，癌灶的转移就是其中的重要原因之一。肝是结直肠癌最常见的转移部位，本文就近年来国内外文献对结直肠癌肝转移的治疗方法，按手术、化疗等方面进行综述。 1 手术治疗 手术治疗是目前对于结直肠癌肝转移的根治性治疗公认的唯一方法，是能使结直肠癌肝转移患者获得长期生存的治疗手段。有研究表明其5年和10年生存率分别达37%、22%，但结直肠癌肝转移患者中只有10%20%适合手术治疗1。结直肠癌的手术治疗指征包括：肝转移灶数目<4个、肝切除量50%、无其他部位的转移等2。切除方式有解剖性切除（标准肝叶、肝段切除）或非解剖性切除（楔形切除，挖除等），应根据肝转移灶的大小、数目、范围以及分布部位，选择恰当的术式，一般主张切除范围应包括肿瘤外110 cm的正常肝组织，有报道证实距结直肠癌肝转移灶边缘10 mm以内的肝实质中很少有肉眼及镜下卫星灶3，说明肝转移癌经肝内转移较少见，扩肝切除并不能减低复发率和提高生存率，切除后肝功能难以维持者，应列为肝叶切除术的禁忌，只要切缘无癌细胞侵犯，较小的切缘与较宽的切缘相比，对预后无差别。术后必须定期随诊。研究显示，术前高血清癌胚抗原（CEA）者，容易发生肝转移，特别是对于CEA降又复升者更应警惕。必要时，应行B型超声、CT或PET检查。术后CEA水平居高不下往往提示肝转移灶没有得到根治性切除4。 2 化疗 化疗给药途径可以分为全身化疗和肝动脉局部灌注化疗（HAI）。 2.1 全身化疗 全身化疗可使约1/3的患者达到完全或部分缓解，CF、5-Fu是常用的一线化疗药物，目前在美国，5-Fu+CF和伊立替康（CPT211）是结直肠癌治疗的主要方法，有研究5表明约15%25%的患者经全身化疗后，由不能根治性切除转变为可治愈性切除，对于原先已接受过以5-Fu为基础药物化疗的患者或5-Fu治疗无效者，可以考虑使用CPT211作为二线方案6。国内外目前的重点研究方向主要是希罗达与奥沙利铂、CPT211以及联合放疗，取代5-Fu提高化疗效果。希罗达与奥沙利铂联合治疗转移性结直肠癌期临床试验结果显示其总有效率为55%7。 2.2 肝动脉局部灌注化疗（HAI） 肝动脉局部灌注化疗是建立在肝脏血供生理学的基础之上，因为正常肝脏的营养血供主要由门静脉提供，而肝转移灶的营养血供主要由肝动脉提供。有相关文献报道：经肝动脉灌注同位素标记的FUDR（5-氟脱氧尿苷），其肝转移灶的浓度是门静脉灌注的15倍和外周灌注的400倍，且FUDR首次经过肝脏时，近95%被肝摄取，因此此种化疗方法被认为是治疗肝转移癌的理想选择。 3 肝切除伴化疗 肝转移癌切除后50%70%的患者在2年内复发，而且半数伴有肝内复发，由此可见肝切除术后后续治疗的重要性。Lygidakis等8学者对40例结直肠癌肝转移患者的随机研究认为，肝转移瘤切除后经肝动脉区域灌注化疗是所有治疗方案中效果最好的。目前各种国内外相关研究都显示了肝转移瘤切除后肝动脉区域灌注化疗3年、4年生存率明显优于对照组，而且术后辅助化疗可以明显减少复发率。 4 局部动脉栓塞疗法 局部动脉栓塞疗法的原理就是阻断相关供血动脉造成肿瘤缺血坏死，用于手术无法切除的病例，可分永久性和暂时性阻断，而其中腹腔动脉灌注加肝动脉碘油乳化栓塞化疗的方法，是目前比较受肯定的一种。研究表明，腹腔动脉灌注加肝动脉碘油乳化栓塞化疗是失去手术机会的结直肠癌肝转移患者安全、有效的姑息性治疗方法，可明显改善患者的生存质量，提高3年生存率，其疗效优于全身静脉化疗，也优于文献报道单纯肝动脉灌注或栓塞者。对既往有化疗史的结直肠癌肝转移仍然有效9。 5 物理治疗 物理治疗是利用冷热或高能射线可以使肿瘤蛋白质变性的原理，达到治疗肿瘤的目的。近年来出现的真空绝缘冷冻探头可以对肝脏深部的肿瘤进行准确的、可控制的冷冻治疗，大血管内流动的血液，可以防止血管损伤，邻近大血管的病灶可以采用冷冻治疗而避免损伤大血管，结直肠癌肝转移患者如果转移灶弥漫分布于肝脏、邻近大血管或出现其他无法手术的情况，可以尝试冷冻治疗。 6 分子生物学治疗 随着分子生物学和基因工程的发展，免疫基因治疗结直肠癌肝转移已成为新热点。绝大多数基因疗法的作用机制是通过将基因直接转导入肿瘤，从而达到增加肿瘤对某种药物的敏感性，即“自杀性”基因疗法，以恢复肿瘤抑癌基因的作用，同时增强抗肿瘤免疫。包括HSV1-TK/羟甲基无环鸟苷（GCV）系统和胞嘧啶脱氨酶（CD）/氟胞嘧啶（5-FC）系统10。免疫疗法则主要是通过基因修饰，改造免疫系统中的某些成分，使其可更有效地作用于肿瘤细胞。病毒疗法是通过基因工程改造某些DNA病毒的溶瘤株，使其特异性地对肿瘤细胞产生溶瘤作用，这一疗法被认为很有前途11。 综上所述，结直肠癌是常见的胃肠道肿瘤，近年，其发病率及死亡率在世界范围内均呈上升趋势，在我国则更为显著。结直肠癌患者中，约1/3以上发生肝转移。通过国内外的实验研究及临床实践，目前普遍认为，应用肝切除术彻底清除转移病灶是此病的首选疗法。随着技术的进步，手术的适应证得到了很大拓展。化疗治疗作为传统的辅助疗法，近年亦得到不断完善。而新出现的许多分子生物学疗法正得到迅速发展，部分已进入临床研究阶段，显示出较好的耐受性，并在部分患者的治疗中取得了良好效果。联合应用这些疗法以获得更佳的疗效，有着远大的前景。【参考文献】 1 Liska V，Treska V，Holubec L，et al.Prognostic factors of early recurrence of colorectal liver metastases and their usage in clinical praxis.Rozhl Chir，2006，85:163-168.2 Adam R，Pascal G，Castaing D，et al.Tumor progression while on chemotherapy:a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases.Ann Surg，2004，240:1052-1061.3 Kastsuki I，Kenji H，Hideyuki A，et al.Usefulness of analytical CEA doubling time and half-life time for overlooked synchronous metastases in colorectal carcinoma.Jpn J Clin Oncol，2002，32:54-58.4 刘玉村，陈国卫，万远廉，等.结直肠癌肝转移治疗方法的比较.中华外科杂志，2007，39（5）:337-340.5 Makatsoris T，Kalofonos HP，Aravantinos G，et al.A phase study of capecitabine plus oxaliplatin （ XE2LOX）:a new first-line option in metastatic colorectal cancer.Int J Gastrointest Cancer，2005，35（2）:103-109.6 万德森，潘志忠.大肠癌.北京:中国医药科技出版社，2004，428-437.7 De Gramont A，Figer A，Seymour M，et al.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.J Clin Oncol，2006，18（16）:2938-2947.8 Lygidakis NJ，Ziras N，Parissis J.Resection versus resection combined with adjuvant pre- and post-operative chemotherapy-immunotherapy for metastatic colorectal liver cancer.A new look at an old problem.Hepato-gastroenterology，2005，42:155-161.9 董瑞增，莫善兢.大肠癌肝转移的治疗进展.实用肿瘤杂志，2005，20（4）:363-366.10 Petrows