胃肠道肿瘤与细胞凋亡间的关系.doc

胃肠道肿瘤与细胞凋亡间的关系【关键词】 细胞凋亡 胃肠肿瘤 基因 细胞凋亡与肿瘤的发生发展及临床治疗有密切的关系,而胃肠道肿瘤是我国最常见的肿瘤之一，肿瘤细胞的某些基因表达与细胞凋亡状况有密切相关，如Bcl2家族蛋白、p抑癌因子及cmyc基因Fas抗原等.研究还发现，细胞凋亡与组织分裂、细胞分化及肿瘤临床分期有密切相关，故细胞凋亡状况可为胃肠道肿瘤的临床研究和预后判断提供参考依据. 1 细胞凋亡与胃肠道良性疾病的关系 动物实验结果表明，正常的胃黏膜上皮更新速度较快，鼠胃黏膜上皮可在35d内完全更新，而壁细胞、主细胞及内分泌细胞的更新速度则较慢1，2.正常的胃肠道黏膜存在细胞凋亡，从腺体的低部直到表面都可见到少量的凋亡小体，术后人胃黏膜病理检查结果表明，正常胃黏膜内凋亡细胞较少，而在胃炎和肠上皮化生的胃黏膜中凋亡细胞较多见.许岸高等3观察正常胃黏膜、慢性胃炎和胃溃疡的细胞凋亡状态发现，在正常胃黏膜和幽门螺旋杆菌阴性的慢性胃炎的胃黏膜内仅可见少量的凋亡细胞分散于浅表胃黏膜，在黏膜底部罕见，两种状态下胃黏膜的凋亡指数相比较无显著性差异.在幽门螺旋杆菌阳性的慢性胃炎和胃溃疡的胃黏膜中则可见到较多的凋亡细胞，且胃溃疡的凋亡指数显著高于慢性胃炎.幽门螺旋杆菌菌阳性胃病的凋亡指数又明显高于幽门螺旋杆菌阴性者，而幽门螺旋杆菌根除后凋亡指数则明显下降，提示幽门螺旋杆菌感染可能对胃黏膜细胞凋亡的数量和部位产生影响，并通过增强诱导细胞凋亡而引起胃部炎症或溃疡.研究结果表明鼠胃黏膜下注射内皮素诱导胃溃疡，注射1h后胃黏膜内即开始出现大量的表皮细胞凋亡，随着这些凋亡细胞的脱落，48h后则可产生贯穿黏膜肌层的深溃疡，提示内皮素是通过诱导细胞凋亡作用而引发胃溃疡的.细胞凋亡的增强可能是萎缩性胃炎及消化性溃疡形成的重要发病机制之一，但当病理变化发展成为癌前病变及癌变时，细胞凋亡则明显下降，其机制有待于进一步研究. 2 胃肠肿瘤与细胞凋亡 细胞凋亡状况与胃肠肿瘤密切相关.Ishida等4采用TdT介导的末端平移标记法（TUNEL）检测到胃肠肿瘤存在细胞凋亡异常现象，并认为细胞凋亡异常在胃黏膜发生肠上皮化生等病理变化中起决定性作用，从而参与肿瘤形成.许岸高5的研究结果证实，在胃黏膜不典型增生、早期及进展期胃癌的发展过程中细胞凋亡逐渐受到抑制.Kasagi等6观察不同分化程度的胃癌的细胞凋亡指数发现，高分化与低分化者细胞凋亡指数分别为10.9%（7.7%14.5%），4.0%（2.7%7.5%），两者间比较有显著性差异（P0.01），提示分化差的胃癌细胞对细胞凋亡存在逃避机制，国内亦有不少类似的报道7,8.胃肠癌细胞凋亡与它的生物学行为密切相关，例如在胃癌的Lauren分型中，肠型胃癌与弥漫型胃癌相比较，前者的分化程度较高，与胃肠上皮化生关系密切，多见于男性和老年人，预后较好.国内外的研究结果表明，肠型胃癌的细胞凋亡指数显著高于弥漫型胃癌，两者间存在不同的凋亡调控基因表达，有着不同的凋亡机制5. 3 胃肠肿瘤细胞的凋亡与基因调控 细胞凋亡的实质是程序化的基因DNA片段性断裂，从而引起细胞死亡.大量的研究结果表明，许多癌基因、原癌基因和抑癌基因参与细胞凋亡过程的调控9,10.胃肠癌的细胞凋亡主要受原癌基因Bcl2、抑癌基因p53和癌基因Cmyc的调控.目前认为，细胞凋亡至少需要2个外来信号，第1个信号启动凋亡的代谢事件，称为能力信号，Cmyc基因作为生长促进基因在接受第1个信号后表达增高；第2个信号决定细胞是进入复制还是凋亡，称为进展信号，Bcl2和p53基因参与细胞第2个信号过程，以上3个基因的出现时间及精确表达量决定着细胞的命运11.胃癌细胞中Bcl2基因表达增强，且表达量与凋亡指数成反比，胃癌的形成与Bcl2基因的高表达相关，且主要的作用阶段可能在癌变的早期5.低分化型结肠癌细胞内Bcl2的表达较高，而在中分化型中表达减弱，提示低分化型结肠癌癌细胞凋亡更活跃.Bcl2不但可抑制细胞凋亡，促进细胞存活，而且可拮抗p53和Cmyc等抑癌基因所介导的细胞凋亡.当肿瘤细胞Bc12基因表达增加时，癌细胞可对各种化学治疗药物及射线等所诱导的细胞凋亡产生抵抗作用.Bcl2可加快DNA修补速率，且可改变细胞周期动力学，故Bcl2失调可阻止细胞凋亡，引起肿瘤出现耐药性.p53基因是抗癌基因，属于DNA结合蛋白家族，对细胞生长主要起抑制作用，它的抗肿瘤作用机制主要是诱发肿瘤细胞凋亡.细胞凋亡依赖于功能正常的p53基因，而其缺乏的细胞不能被诱导凋亡.p53基因参与DNA已破坏的细胞反应，可使被破坏的细胞停顿于G1期，以修复DNA，如不能修复，则激发细胞凋亡.研究结果表明，p53基因的异常表达与胃癌细胞凋亡间存在着负相关，进展期胃癌中的表达明显高于早期胃癌，肠型胃癌明显高于弥漫型胃癌7,8.Cmyc基因在胃癌细胞中阳性表达率为62%.产物中具有促进增殖及凋亡作用的部分在同一个Cmyc蛋白功能区内，Cmyc基因表达只提供启动细胞增殖和凋亡的信号，若缺乏生长因子则细胞进入凋亡状态.研究结果表明，Cmyc基因阳性表达细胞的凋亡指数（0.7）明显高于阴性组（0.3），可见Cmyc基因的异常表达对胃癌细胞增生及凋亡起重要作用.Bcl2，p53，Cmyc基因三者间的关系错综复杂，且这3种基因的蛋白产物有可能分别与其他的基因和蛋白相互作用，形成复杂的调控网络，决定着细胞的生存或凋亡12. 4 小结 细胞凋亡是通过特殊细胞表面受体与细胞内Bcl2，p53，Cmyc等基因相互协调产生的结果13，胃癌与结肠癌的作用受体亦不相同，但凋亡发生的调控机制及与肿瘤的关系尚未完全阐明.随着细胞凋亡研究的深入，新的思路不断被提出1417，将有利于细胞凋亡与肿瘤发生之间的关系研究的进展.【参考文献】 z 1 Stachura J, Konturek JW, Dembinski A, et al.1 Growth markers in the human gastric mucosa during adaptation to continuedaspirin administrationJ.J Cli Gastroenterol,1993,17（Suppl1）:s70.2 Potten CS, Wilson JW, Booth C.Regulation and significance of apoptosis in the stem cells of the gastrointestinal epitheliumJ.Stem Cells，1997，（2）：82.3 许岸高，陈颜芳，刘集鸿.幽门螺杆菌感染与慢性胃病细胞凋亡的关系J.中华消化内镜杂志，1998，15（3）：159.4 Ishida M,Gomyo Y， Tatebe S， et al.Apoptosis in human gastric mucosa, chronic gastritis, dysplasia andcarcinoma: analysis by terminal deoxynucleotidyl transferasemediated dUTPbiotin nick endlabellingJ.Virchoes Adrch,1996,438(45):229.5 许岸高.细胞凋亡及Bcl2蛋白表达在胃癌发生中的意义J.广东医学，1998，19（7）：489.6 Kasagi A, Sridharan S.Model interaction in composite cylinders under hydrostatic pressureJ.Jan J Cancer Res,1994,86(9):939.7 邵吉民，彭慧琴.胃癌细胞凋亡与p53蛋白异常相关性研究J.实用肿瘤杂志，1998,13（3）：146.8 许岸高，李韶光.原发性肝癌的细胞凋亡及其调节因子的研究进展J.医学综述，1998，4（6）：323.9 Marx J.Electromagnetic scattering from a dielectric wedge and the singlehypersingular integral equationJ.Seience,1993,262(5140):1644.10 Chiarugi V， Magnelli L， Cinelli M, et al.Oncogenes, p53, and tumor angiogenesis (letter)J.Cancer Research and Clinical Oncology，1998，124（9）：523.11 Carson DA.An infectious origin of extraskeletal calcificationJ.Lancet,1993,341(8855):1251.12 Enari M,Hug H, Nagata S.Invlvement of and IcElike protease in Fas mediated apoptosisJ.Nature,1995，375:78.13 Li P, Bui T, Gray D, et al.Theapeutic potential of recombinant p53 overexpression in breast cancer cells expressing endogenous wild type p53J.Breast Cancer Res Treat，1998，9(5):707.14 李学莉，郝远端，邱建湘，等.Cmyc,Bcl2与胃癌生物学行为和细胞凋亡J.新消化病学杂志，1997，5（12）：773.15 Vollmers HP, Dammrich J, Hensel F， et al.Differential expression of apoptosis receptors on diffuse and intestinal type stomach carcinomaJ.Cancer,1997，79(3):433.16 Yawata A,Adachi M,Okuda H， et al.Prolonged cell surviva enhances peritoneal dissemination of gastric cancer cellJ.Oncogene,1998，16(20):2681.1