稳定性心绞痛的调脂治疗概要.ppt

,1,稳定性冠心病的调脂治疗策略,COURAGE研究 证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位,HR 1.05* (0.87-1.27) P = 0.62,Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356.,总死亡率与心梗,*Unadjusted,Medical therapy PCI + medical therapy,No. at risk Medical therapy 1138 1017 959 834 638 408 192 30 PCI 1149 1013 952 833 637 417 200 35,无事件 生存,0,2,4,7,0,0.5,0.6,0.7,0.8,1.0,0.9,Years,6,5,3,1,血脂目标 LDL-C:60-85mg/dl辛伐他汀依折麦布 HDL-C:大于40mg/dl TG:小于150mg/dl,3,辛伐他汀显著降低所 有原因的死亡率,5.4年时，辛伐他汀显著降低冠脉死亡的危险达42%,30% P=0.0003,200,150,100,50,0,n=189,n=111,累积死亡人数,安慰剂,辛伐他汀,P=0.00001,对死亡率的影响,Lancet 1994;344: 1383-89. Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.,4S: 揭开他汀治疗冠心病序幕,4,辛伐他汀显著降低主 要冠脉事件的危险,辛伐他汀显著降低心 肌血管重建术的危险,34% P0.00001,37% P0.00001,Lancet 1994;344: 1383-89; Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.,对冠脉事件和心肌血管重建术的影响,4S: 揭开他汀治疗冠心病序幕,5,HPS回答的主要问题:疾病史,Lancet 2002;360:7-22.,999,1250,(23.5%),(29.4%),460,591,(18.9%),(24.2%),172,212,(18.7%),(23.6%),327,420,(24.7%),(30.5%),276,367,(13.8%),(18.6%),(P0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,心梗史,其他冠心病(非心梗),无冠心病史,脑血管疾病,外周血管疾病,糖尿病,所有患者 主要血管事件,降低24%,危险性比值和 95%可信区间,辛伐他汀,安慰剂,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰剂更好,6,吸烟,406,531,(15.7%),(20.6%),非常规吸烟者,1298,1638,(20.8%),(26.3%),戒烟者,329,416,(22.8%),(28.4%),吸烟者,治疗的高血压,942,1195,(22.4%),(28.1%),是,1091,1390,(18.0%),(23.1%),否,(P0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),所有患者 主要血管事件,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,降低24%,基线特征,危险性比值和 95%可信区间,辛伐他汀,安慰剂,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰剂更好,HPS回答的主要问题:伴随危险因素,Lancet 2002;360:7-22.,7,HPS回答的主要问题：基线血脂水平,LDL胆固醇(mg/dl),282,358,(16.4%),(21.0%), 100,668,871,(18.9%),(24.7%),100 130,1083,1356,(21.6%),(26.9%),130,(P0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),所有患者 主要血管事件,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,降低24%,入选时血脂水平,危险性比值和 95%可信区间,他汀更好,安慰剂更好,辛伐他汀,安慰剂,(10,269),(10,267),Lancet 2002;360:7-22.,8,831,1091,(16.9%),(22.1%), 65,512,665,(20.9%),(27.2%),65 - 69,548,620,(23.8%),(27.7%),70 - 74,142,209,(23.1%),(32.3%),75,1666,2135,(21.6%),(27.6%),367,450,(14.4%),(17.7%),(P0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,基线特征,年龄 (岁),性别,男性,女性,所有患者 主要血管事件,降低24%,危险性比值和 95%可信区间,辛伐他汀,安慰剂,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰剂更好,HPS回答的主要问题：年龄/性别,Lancet 2002;360:7-22.,HPS: 为未来血脂研究引领方向,2002,PROVE IT A to Z 4D;SPARCL ASPEN SALTIRE, SAGE,粥样斑块的影像学研究,HATS, FATS ILLUSTRATE,干预新的血脂治疗靶位,IDEAL TNT COURAGE,冠心病患者的治疗策略,ASTEROID METEOR BELLES,特殊患者人群的降脂治疗,20022007,冠心病和外周血管病 糖尿病 合并CHD 未合并CHD 高血压 中风病史 低胆固醇水平 老年 女性,10,HPS问世后的思考： 稳定性冠心病患者LDL-C治疗低限值?,CHD Risk (Log Scale),100,LDL-C (mg/dL),辛伐他汀 40 mg,60,26% Reduction in CVD,22% Reduction in CVD,辛伐他汀 40 mg,Lancet 2002;360:7-22.,11,第一阶段 治疗后LDL-C：100mg/dL，30-40%降幅 标准剂量 v.s. 安慰剂,第二阶段 治疗后LDL-C：70mg/dL，50%降幅 大剂量 v.s. 标准剂量,高危患者LDL-C小于100mg/dl 依据来源于多项流行病学研究,Keys A, Arvanis C, Blackburn H. Seven countries: a multivariate analysis of death and coronary heart disease. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1980; 381. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-72. Law MR. Lowering heart disease risk with cholesterol reduction: evidence from observational studies and clinical trials. Eur Heart J Suppl 1999;(suppl S):S3-S8. Grundy SM, Wilhelmsen L, Rose G, Campbell RWF, Assmann G. Coronary heart disease in high-risk populations: lessons from Finland. Eur Heart J 1990;11:462-71. Peoples Republic of China-United States Cardiovascular and Cardiopulmonary Epidemiology Research Group. An epidemiological study of cardiovascular and cardiopulmonary disease risk factors in four populations in the Peoples Republic of China: baseline report from the P.R.C.-U.S.A. Collaborative Study. Circulation 1992;85:1083-96. Law MR, Thompson SG, Wald NJ. Assessing possible hazards of reducing serum cholesterol. BMJ 1994;308:373-9. Law MR, Wald NJ, Wu T, Hackshaw A, Bailey A. Systematic underestimation of association between serum cholesterol concentration and ischaemic heart disease in observational studies: data from the BUPA study. BMJ 1994;308:363-6.,13,稳定性冠心病他汀研究第一阶段终点证据 (活性药物 v.s. 安慰剂),Lancet 1994: 344:1383-89; Lancet 2002; 360: 722; N Engl J Med 1998; 339: 1349-57; N Engl J Med 1996; 335:1001-9; JAMA.2002; 287: 3215-3222,14,CTT (Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示 (LDL-C降低与获益的关系),每降低1mmol/l LDL-C, 主要冠脉事件风险降低23%,每降低1mmol/l LDL-C，主要血管事件风险降低21%,Lancet 2005; 366: 1267-78,相比安慰剂，通过中等剂量他汀治疗把LDL-C降低到100mg/dL，降幅约30%,15,CTT (Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示 (总死亡率),Lancet 2005; 366: 1267-78,每降低1mmol/L LDL-C对具体原因死亡的影响,中等剂量他汀降低LDL-C治疗，可以显著降低冠心病死亡和主要血管事件的死亡。,16,CTT (Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示 (安全性),Lancet 2005; 366: 1267-78,每降低1mmol/L LDL-C对非血管死亡的影响,每降低1mmol/L LDL-C对癌症发生率的影响,使用中等剂量他汀降低LDL-C治疗，不会增加非血管死亡和癌症发生率。,17,中国血脂指南关于稳定性冠心病的治疗建议mg/dl(mmol/L),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),TC 120(3.1),TC 160(4.14),TC 160(4.14),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C 100(2.6),LDL-C 100(2.6),LDL-C 100(2.6),TC 160(4.14),TC 160(4.14),TC 160(4.14),高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015,LDL-C 130(3.41),LDL-C 160(4.14),LDL-C 130(3.41),TC 200(5.2),TC 240（6.21）,TC 200(5.2),中危：(10年危险性5-10),LDL-C 160(4.14),LDL-C 190(4.92),LDL-C 160(4.14),TC240(6.21),TC270(6.99),TC240(6.21),低危：(10年危险性5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC开始,危险等级,18,ATP III 修订版关于稳定性冠心病的治疗建议,Circulation 2004;110;227-239,# 基线LDL-C100mg/dL,药物治疗可选,危险分层 LDL-C目标值 启用 TLC 考虑药物治疗 高度危险 100mg/dL# 冠心病或其等危症 可选:20%) 考虑药物选用) 中度高危 130mg/dL 130mg/dL 130mg/dL 2+ 危险因子 可选:100mg/dL (100-129mg/dL: (10年危险10-20%) 考虑药物选用) 中度危险 130mg/dL 130mg/dL 160mg/dL 2+ 危险因子 (10年危险 10%) 低度危险 160mg/dL 160mg/dL 190mg/dL 0-1 risk factor (160-189mg/dL: 考虑药物选用),19,第二阶段 治疗后LDL-C：70mg/dL，50%降幅 大剂量 v.s. 标准剂量,第一阶段 治疗后LDL-C：100mg/dL，30-40%降幅 标准剂量 v.s. 安慰剂,*LDL-C 100 mg/dl is the optimal target level set by the National Cholesterol Education Program (NCEP) ATP III. The other two LDL-C ranges were defined prior to randomization and were based on NCEP guidelines. Adapted from MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the European Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk); Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.,0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4,Risk ratio and 95% CI,Simvastatin Placebo better better,RRR24 P=0.0001,HPS研究 冠心病高危患者可能存在更低的LDL-C目标,30,21,JAMA. 2005;294:2437-2445,N Engl J Med 2005;352:1425-35.,文献,0.07,-11%,冠脉死亡，非致命心梗，心肺复苏,8888 Ato 80 v.s. Sim 20,IDEAL (稳定性CHD),阿托伐他汀/辛伐他汀,-22%,相对风险下降,0.001,P值,CHD死亡，非致命心梗，心肺复苏，致命或非致命中风,10001 Ato 80 v.s. Ato10,TNT (稳定性CHD),主要终点,样本大小,研究,他汀,稳定性冠心病他汀研究第二阶段终点证据 (大剂量 v.s.常规剂量),稳定性冠心病LDL-C小于70mg/dl的可行性 来自TNT与IDEAL的结果,Intensive vs Usual-Dose Lipid Lowering,LDL-C Level at Beginning and End of Therapy (mg/dL),Simvastatin 20 mg,Pravastatin 40 mg,Pravastatin 40 mg,Simvastatin 40 mg,*End points cited (not primary end points,except for IDEAL): 4S and TNT=CHD death, nonfatal MI, and cardiac resuscitation; LIPID, CARE, and HPS=CHD death and nonfatal MI. Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. JAMA. 2005;294:2437-2445,Statin vs Placebo,6.7%,9.3%,Atorvastatin 80 mg,Atorvastatin 80 mg,50,70,90,110,130,150,170,190,4S,LIPID,CARE,HPS,TNT,IDEAL,TNT和IDEAL研究告诉我们什么？ 如何看待非血管原因死亡的增加和大剂量他汀的安全性,“在80mg阿托伐他汀的安全性和有效性建立之前，患者和医生需要仔细衡量心血管事件风险降低的获益与非心血管死亡风险增加的不确定性。在我们把稳定性冠心病患者的LDL-C治疗目标推进到70mg/dL前，我们需要进一步验证它的安全性。” -Bertram Pitt,New England journal of medicine2005 352:1483-1484,“ 总死亡率没有减少是因为阿托伐他汀80mg组较少的心血管死亡获益被非血管死亡的增加抵消了，只留下250(5%)个更少的非致死心血管事件的获益。因为很多非致死不良事件不会因为微弱身体受损或不适被记录，所以详细记录所有可能的不良副作用是必须的。而TNT和IDEAL的作者没有提供充分的有关不良反应事件的信息。” -Uffe Ravnskov BMJ 2006;332:13302,24,2007 强化降脂研究(Meta)分析 对于强化降脂治疗的启示,与中等剂量他汀相比, 大剂量他汀可以降低 ACS患者的总死亡率. 但对于稳定性冠心病 患者, 不能降低总死亡率.,(6个随机临床研究: A to Z, PROVE-IT, TNT, IDEAL, REVERSAL, VASCULAR BASIS; 110038例患者年),Heart Published Online 3 Feb, 2007doi:10.1136/hrt.2006.112508,25,2007 强化降脂研究(Meta)分析对稳定性冠心病强化降脂的肝脏安全性启示,Hear t Published Online 3 Feb, 2007doi:10.1136/hrt.2006.112508,循证证据 = 高性价比 ? 大剂量他汀在稳定性冠心病中应用的性价比需要进一步验证,支持大剂量他汀使用在ACS人群中有较好的性价比。但是对于稳定性冠心病缺乏明显的证据。,HPS费用效用分析证明中等剂量他汀治疗对心血管疾病或糖尿病人群有较好的性价比。,Lancet 2005; 365: 177985,Circulation. 2007;115:2398-2409,27,强化降脂的思考,72,MIRACL (124),81,IDEAL (121),77,TNT (98*),62,PROVE-IT (106),63,A-Z (112),强化组治疗后的LDL-C值(mg/dL),主要强化降脂研究 (基线LDL-C mg/dL),多个强化降脂研究尽管已经把LDL-C将至60mg/dL左右，但依然有60%的患者经历了没有降脂治疗相同的血管事件。所以未来降脂治疗不是去寻找更强的他汀和更大的剂量，而是与他汀的联合治疗，关注HDL-C，TG，颗粒大小和斑块不稳定的其他机制。,Circulation.2006;113:1382-1384.,*入选LDL-C:130-250mg/dL, 阿托伐他汀10mg 8周洗脱, LDL-C130mg/dL随机入组, 平均98mg/dL,28,HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展,黏附分子,单核细胞,内膜,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,HDL 促进胆固醇逆向转运,被修饰的 LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附因子的表达,29,主要冠脉事件发生率，阿托伐他汀组为9.3%，辛伐他汀组为10.4%,主要终点: 主要冠脉事件 (%) p = 0.07,%,主要冠脉事件：冠脉死亡，非致死性急性心梗的住院治疗或心跳复苏,JAMA 294: 2437-45, 2005,9.3,10.4,0,3,6,9,12,阿托伐他汀,辛伐他汀,HDL-C:IDEAL研究中性结果的新发现,LDL-C: 81mg/dL,LDL-C: 104mg/dL,HDL-C: 45.7mg/dL,HDL-C: 47.1mg/dL,30,0.88,0.75,死亡/心梗风险比*,33 (95-62),15 (81-66),两组LDL-C差异 (mg/dL),PROVE -IT,A - Z,PROVE-IT研究2组LDL-C差异大于A-Z研究，但是2个研究获益类似，可能是辛伐他汀相比阿托伐他汀, 能够更有效的升高HDL-C。,HDL-C:A-Z和PROVE-IT后20个月获益类似的原因 长期(4-24个月)强化治疗获益,Circulation.2006;113:1406-1414,* : p=0.40,FATS与HATS研究：HPS2的研究依据 烟酸与他汀合用的治疗益处,4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS=Heart Protection Study; ASCOT=Anglo-Scandinavia