《药理学》中枢系统药物电子讲义.ppt

药理学第12-20章,广州医学院 药理学教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College,作用于中枢神经系统药物,张根水,第12章 CNS药理学概论,ACh功能与觉醒、学习、记忆和运动调节有关，治疗老年性痴呆与帕金森病药物影响其功能。 氨基酸：脑内抑制性神经递质，如GABA。 弱酸性氨基酸：脑内兴奋性神经递质，如NMDA。 DA受体：与帕金森病及精神分裂症有关。,苯二氮卓类 巴比妥类 其它类,第15章 镇静催眠药,镇静催眠药sedatives-hyponotics：抑制CNS，缓解过度兴奋，引起近似生理睡眠的药物。 睡眠： REMS-NREMS（1,2,3,4期；3,4为SWS）,苯二氮卓类 Benzodiazepines,Benzodiazepines多为1,4苯并二氮卓的衍生物。,不同衍生物作用各有侧重。,苯二氮卓类 Benzodiazepines,长效类： 地西泮(diazepam, t1/2:3060h) 氟西泮(flurazepam, t1/2:50100h) 中效类： 氯氮卓(chlordiazepoxide, t1/2:515h) 奥沙西泮(oxazepam, t1/2:510h) 短效类： 三唑仑(triazolam, t1/2:24h),苯二氮卓类 Benzodiazepines,苯二氮卓类 Benzodiazepines,作用部位：CNS内-氨基丁酸（GABA）能神经末稍的突触部位苯二氮卓受体。该受体分布以皮质边缘系统和中脑脑干和脊髓。 作用机制：促进GABA与GABAA受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，Cl-内流增加。,苯二氮卓类 Benzodiazepines,Cl-,GABA,Barbiturate,BD,Steroid,Picrotoxin,苯二氮卓类 Benzodiazepines,奥沙西泮I,去甲地西泮L,氯氮卓I,去甲氯氮卓I,地莫西泮L,地西泮L,结合物,肾排泄,三唑仑S,-羟代谢物S,体内过程：口服吸收良好，肌注吸收慢不规则，快速显效应静注。,苯二氮卓类 Benzodiazepines,不良反应：头昏、嗜睡、乏力；大剂量共济失调；中毒昏迷和呼吸抑制但安全范围大。久服依赖性和成瘾。 特异解毒药：氟马西尼flumazenil,镇静催眠药作用特点,镇静,昏迷,麻醉,催眠,Increasing dose,巴比妥类,苯二 氮卓类,CNS effects,巴比妥类 Barbiturates,Barbiturates为巴比土酸在C5位上进取代的一组中枢抑制药。 作用机制：增强GABA介导的Cl-内流使Cl-通导开放时间延长,临床应用：(1)镇静催眠 (2)惊厥、癫痫(3)麻醉。,附：主要兴奋延髓呼吸中枢的药,尼可刹米：直接兴奋呼吸中枢；刺激颈动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢。 二甲弗林：直接兴奋呼吸中枢 山梗菜碱：刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢。主要用于治疗新生儿窒息、 美解眠：直接兴奋呼吸中枢，快、短。,第16章 抗癫痫药抗惊厥药,抗癫痫药anti-epileptic drugs 癫痫类型：各种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过度、快速和局限性的放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为大发作、小发作、局限性发作及癫痫持续状态等。 用药目的：在于减少或防止发作。需长期服药。 药物机制：抑制病灶神经元过度放电；遏制异常放电的扩散。,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,药理作用和机制：降低细胞膜对钠和钙离子的通透性，产生膜稳定作用。,临床应用：(1)癫痫：大发作、部分性发作的首选药物之一；(2)中枢疼痛综合征；(3)心律失常。,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,体内过程：口服吸收慢不规则；强碱不肌注；可作静滴。 不良反应 剂量有关的神经系统反应、心律失常。 慢性毒性反应：齿龈增生 造血系统反应：叶酸缺乏 低血钙和佝偻病等。 过敏反应； 4.致畸反应； 药物相互作用：肝药酶诱导剂。,卡马西平,carbamazepine 酰胺咪嗪 机制：稳定细胞膜（阻滞钠通道）。 应用： (1)大发作、局限性发作的首选药物之一； (2)精神运动性发作疗效较好， (3)中枢疼痛综合征； 体内过程：口服吸收慢不规则。 不良反应：用药早期：头昏、眩晕、呕吐、共济失调等；少见严重反应：骨髓抑制、肝损害、心血管虚脱等。,苯巴比妥 扑米酮,Phenobarbitol; Primidone 苯巴比妥对除失神小发作以外的各种癫痫有效；扑米酮对部分性和大发作效优。 苯巴比妥不良反应是中枢抑制症状。 扑米酮类似于苯巴比妥。,乙琥胺 ethosuximide,乙琥胺是防治癫痫失神小发作的首选药。对其它癫痫无效。,常见副作用：眩晕、呃逆等。偶有嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重可发生再障。,丙戊酸钠 sodium valproate,丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各种癫痫都有一定疗效。 作用机制： (1)增强GABA作用（抑制GABA的降解酶系）；(2)抑制电压敏感性钠通道。,不良反应：轻，主要为肝损害；血液系统损害。,苯二氮卓类 Benzodiazepines,地西泮diazepam 氯硝西泮clonazepam 硝西泮nitrazepam 氯巴占clobazam。 iv地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药(1mg/min)。,硝西泮：肌阵挛性癫痫、不典型小发作、婴儿痉挛。 氯硝西泮 氯巴占：各型癫痫。,其它抗癫痫药,抗惊厥药,惊厥：指由各种原因引起CNS过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。 常见：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫、中枢兴奋药中毒。 常用药物：巴比妥类、水合氯醛、安定、硫酸镁等,硫酸镁,药理作用：(1)口服MgSO4有泻下和利胆作用; (2)注射MgSO4可产生中枢抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。 骨骼肌松弛机制：钙镁对抗，抑制递质释放和骨骼肌收缩。 临床应用：惊厥；高血压危象 不良反应：过量引起呼吸抑制，血压剧降导致死亡，预防措施：腱反射检查，解救：iv 钙剂。,MgSO4,第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,CNS慢性进行性退行性病：帕金森病Parkinsons disease; 阿尔茨海默病Alzheimers disease; 亨廷顿病Huntington disease; 肌萎缩侧索硬化症amyotrophic lateral sclerosis。 可能机制：兴奋毒性excitotoxicity; 细胞凋亡apoptosis; 氧化应激oxidative stress。,抗帕金森病药,发病机制：黑质多巴胺神经元病变，黑质-纹状体通路多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势。 药物分为： 拟多巴胺药 抗胆碱药,多巴胺能神经通路,丘脑,第三脑室,尾核,侧脑室,黑质,苍白球,壳,黑质纹状体多 巴胺能神经通路,纹 状 体,左旋多巴 L-dopa,L-dopa,L-Tyr,DA,NA,脱羧酶,羟化酶,羟化酶,左旋多巴 L-dopa,体内过程：口服吸收后只有1%左右的左旋多巴能进入CNS。 药理作用：左旋多巴在脑内脱羧为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。 临床应用：震颤麻痹，作用特点：对轻症和年青患者及肌肉僵直和运动困难疗效较好，奏效较慢（2-3周显效），对抗精神病药引起的帕金森氏综合征无效（阻断中枢多巴胺受体）。,左旋多巴 L-dopa,不良反应：多数由左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。胃肠道反应 心血管反应-体位性低血压 不自主异常运动 精神障碍。 药物相互作用： 维生素B6增强左旋多巴在外周的副作用；抗精神病药及利血平可对抗左旋多巴的作用。,卡比多巴 carbidopa,卡比多巴是芳香族氨基酸脱羧酶的抑制剂，不能通过血脑屏障，其作用是抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少L-dopa副作用和增强疗效。单独应用基本无药理作用。 苄丝肼benserazide与卡比多巴有同样效应。,卡比多巴 carbidopa,肠道,血,脑,左旋多巴,左旋多巴+卡比多巴,胃肠代谢,外周组织,外周组织,胃肠代谢,70%,29%,1%,10%,50%,40%,脑,剂量,剂量,肠道,血,司来吉兰 selegiline,外周产生不良反应,中枢产生疗效,L-dopa,口服,DA,DA,MAO-A,MAO-B,选择性抑制剂,作用 消失,作用 消失,溴隐亭 bromocriptine,为一种半合成的麦角生物碱，其激动黑质-纹状体通路多巴胺受体。,此外还可作用垂体D2受体，抑制催乳素分泌。,金刚烷胺 amantadine,抗震颤麻痹机制：促进L-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺再摄取；作用机制还可能与拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA）有关。 药理作用：优于抗胆碱药，不及L-DOPA。 临床应用：震颤麻痹 预防病毒感染。,胆碱受体阻断药,该类药物阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体Ach的作用，疗效较L-dopa差。 适用：轻症患者；不能耐受或禁用L-dopa者；与L-dopa合用；对抗精神病药物引起的锥体外系反应有效。,常用药物：苯海索trihexyphenidyl抗震颤疗效较好。,治疗阿尔茨海默病药,原发性老年性痴呆：与年龄相关，进行性认知障碍和记忆力损害，与正常老化有本质区别。 病理：脑组织萎缩，细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元缠结。 功能障碍基础：胆碱能神经传递障碍和受体变性，神经元数减少。 治疗策略：增加中枢胆碱能神经功能。,他克林 tacrine,药理作用：第一代可逆性胆碱酯酶抑制药，增加ACh含量，还可激动M、N受体，促进ACh释放，间接增加NMDA、5-HT。 临床应用：与卵磷酯合用治疗AD。 不良反应：肝毒性、胃肠道反应。 多奈哌齐：剂量小，毒性低，价格较低。 占诺美林：M1受体选择性激动药。,第18章 抗精神失常药,精神失常是多种原因所致精神活动障碍的一类疾病。 药物分类： 抗精神病药antipsychotic drugs 抗躁狂症药antimanic drugs 抗抑郁症药antidepressive drugs 抗焦虑症药antianxiety drugs,抗精神病药作用机制,脑内多巴胺（DA）系统的主要生理功能 与精神活动有关：中脑-大脑皮层、中脑-边缘系DA通路 调控锥体外系运动功能：黑质-纹状体DA通路 调控脑下垂体某些激素的分泌：结节-漏斗DA通路 参与中枢性呕吐反应：延脑DA系统 精神病可能机制：脑内DA系统功能过强,氯丙嗪 Chlorpromazine,Chlorpromazine吩噻嗪类抗精神病药，又称冬眠灵Wintermin 作用机制： 1.阻断DA受体； 2.阻断受体； 3.阻断M受体,氯丙嗪药理作用,与阻断DA受体（D2）有关的作用：抗精神病作用 镇吐作用 对内分泌系统的影响 对锥体外系的影响。 与阻断受体有关的作用：翻转肾上腺素的升压作用。 与阻断M受体有关的作用：口干、便秘、视力模糊。 其它：抑制体温调节中枢 抑制血管运动中枢 加强中枢抑制药的作用,氯丙嗪 Chlorpromazine,体内过程：口服吸收慢而不规则；高亲脂性，脑组织分布广；用药应个体化。 临床应用： 精神分裂症。 呕吐、顽固性呃逆：对刺激前庭所致的呕吐无效。 低温麻醉、人工冬眠：与度冷丁、异丙嗪合用。,氯丙嗪不良反应,常见不良反应：DA受体阻断中枢症状 M受体阻断症状 受体阻断症状。 锥体外系反应：帕金森氏综合征(中老年人多见) 静坐不能(青年多见) 急性肌张力障碍 迟发性运动障碍。前三种反应可用安坦缓解，第四种反应抗胆碱药反可加重。 精神异常、惊厥、癫痫、过敏反应、心血管症状、内分泌症状、急性中毒,其它抗精神分裂症药物,吩噻嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、甲硫哒嗪、哌泊噻嗪 硫杂蒽类：泰尔登(氯普噻吨)、氟哌噻吨 丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多 其它类：五氟利多、舒必利、氯氮平、利培酮,抗躁狂抑郁症药,躁狂症、抑郁症：又称为情感性精神障碍；其病因可能与脑内单胺类功能失衡有关；5-HT缺乏是共同的基础，NA功能亢进表现为躁狂，NA功能不足表现抑郁。 抗躁狂症药：典型药物为锂制剂。 抗抑郁症药：多为三环，丙米嗪：非选择性单胺再摄取抑制药；地昔帕明是NA再摄取抑制药；阿米替林是5-HT再摄取抑制药。,碳酸锂 Lithium Carbonate,抗躁狂药 药理作用：治疗量对正常人精神活动无影响，对躁狂症发作则有显著的疗效，其机制可能是抑制脑内NA、DA释放，促进它们的摄取，使突触间隙递质浓度降低(与抑制IP3的脱磷酸化，使PIP2减少有关)。 不良反应：较多，2mmol/L引起中毒。,丙米嗪 Imipramine,抗抑郁药 米帕明 药理作用 CNS：对正常人产生困倦、思维能力降低等抑制作用，但对抑郁症者则引起情绪高涨、精神振奋的抗抑郁作用。其机制可能与抑制神经元对NA和5-HT的再摄取有关。 植物神经系统：阻断M受体 心血管系统：低血压、心律失常等，可能与抑制心肌中NA的再摄取有关。,丙米嗪 Imipramine,临床应用： 抑郁症、遗尿症、焦虑恐怖症 不良反应：阿托品样作用，禁用于前列腺肥大和青光眼。 其他抗抑郁症药 地昔帕明 马普替林：选择性抑制NA再摄取。 氟西汀：抑制5-HT再摄取。,第19章 镇痛药,缓解疼痛药物：镇痛药、如吗啡；具有解热、抗炎、镇痛作用的药物、如阿司匹林；麻醉药等。 镇痛药：主要作用于CNS，选择性消除或缓解痛觉的药物。包括阿片受体激动药； 阿片受体部分激动药； 其他镇痛药。,吗啡 morphine,吗啡 morphine,化学结构及构效关系： 菲核； N-甲基哌啶环；A-C氧桥；醇羟基；,体内过程：胃肠、鼻、肺等吸收；首关消除量大；注射吸收较好。1/3血浆蛋白结合。,吗啡药理作用,中枢神经系统： 镇痛(脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质) 镇静、致欣快euphoria作用(中脑边缘叶、蓝斑) 呼吸抑制(呼吸中枢) 镇咳(咳嗽中枢) 缩瞳、改变体温调节点、催吐、内分泌影响；,吗啡药理作用,平滑肌： 引起便秘，其原因是平滑肌张力肠蠕动括约肌张力消化液分泌中枢抑制； 胆道平滑肌收缩； 降低子宫张力，兴奋支气管平滑肌等。 心血管系统：扩张血管，降低血压。其可能机制是释放组胺(可被抗组胺药对抗) 激动孤束核阿片受体，抑制交感中枢(可被纳洛酮对抗)。 抑制免疫、扩张皮肤血管。,吗啡阿片受体,吗啡 morphine,作用机制:与脑内阿片受体结合,干扰或抑制痛觉的传入和整合等过程。,SP,SP,SP,SP,E,E,E,阿片受体,含脑啡肽 的神经元,感觉 神经元,接受 神经元,冲动 传入 脑内,吗啡临床应用,镇痛：创伤、手术、烧伤等剧痛；心肌梗塞引起的疼痛。 心源性哮喘：机制 扩张血管、降低阻力 镇静、消除恐惧 降低呼吸中枢对CO2的敏感性、缓解急促浅表的呼吸。 止泻 阿片酊、复方樟脑酊。,吗啡不良反应,一般反应：恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、便秘、排尿困难、胆绞痛。 耐受性和依赖性：身体依赖性和精神依赖性；可能机制与受体去敏感、受体内陷、受体下调以及AC激活有关。,吗啡不良反应,急性中毒：主要表现有昏迷 针尖样瞳孔 呼吸高度抑制 血压剧降、休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。 急性中毒抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。 禁忌证：分娩和哺乳妇女止痛；支气管哮喘、肺心病；颅内高压,可待因 codeine,镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为吗啡的1/4，成瘾性吗啡。主要用于中等疼痛止痛和中枢性止咳。,哌替啶 pethidine,度冷丁 dolantin 药理作用：(1).CNS：与吗啡相似，作用较弱; (2). 平滑肌：作用较弱，不引起便秘; (3).不对抗缩宫素的作用; 临床应用：(1).镇痛：取代吗啡；(2).心源性哮喘 (3).麻醉前给药；人工冬眠 。 不良反应 ：与吗啡相似，较轻。,其它镇痛药,美沙酮：吗啡相似，作用较弱；耐受性成瘾性发生慢，戒断症状轻于吗啡。 芬太尼：作用强、快、短，呼吸抑制轻；用于术中镇痛。 二氢埃托啡：国产强镇痛药，吗啡受体激动药，作用短，用于镇痛和戒毒。 喷他佐辛(镇痛新)：吗啡受体部分激动剂；强效镇痛药；成瘾性小。,其它镇痛药,曲马朵：用于中、重度急慢疼痛及外科手术。 布桂嗪(强痛定)：有安定、镇咳作用，不抑制呼吸。有成瘾性。 延胡索乙素 罗通定：无成瘾性。用于慢性持续性钝痛，如胃肠肝胆等内科疾病引起的钝痛、月经痛和分娩痛等。,阿片受体拮抗药,纳洛酮：结构与吗啡似，阿片受体亲和力大，无内在活性；能迅速阻断吗啡的作用，对于成瘾者可迅速诱发出戒断症状。 纳曲酮：生物利用度高、维持时间长。,naloxone,morphine,花生四烯酸,膜磷脂,PLA2,皮质激素,LT,中 间 体,COX-1 COX-2,NSAIDs,PGE2 PGI2 TXA2 等,第20章 解热镇痛抗炎药,共同作用,共同作用机制：抑制前列腺素(PG)合成酶(环加氧酶cyclooxygenase COX)，减少PG的合成。 共同作用：抗炎作用，抑制COX-2，减少PG合成，抑制某些细胞粘附分子活性表达；镇痛作用，抑制PG合成，抗知觉作用；解热作用，抑制中枢体温调节中枢PG合成，阻断细胞因子作用；,常用药物,选择性：非选择性COX抑制剂，选择性的COX-2抑制剂。 化学结构：水杨酸类：乙酰水杨酸；苯胺类：对乙酰氨基酚；砒唑酮类：保泰松；其它抗炎有机酸类：消炎痛、布洛芬。,阿斯匹林 aspirin,水杨酸类非选择性COX抑制剂 体内过程：口服大部分在小肠吸收，肝药酶代谢，pH值对其体内过程有影响。 药理作用及应用： 解热镇痛抗风湿作用，用于(1).发热 (2).慢性钝痛 (3).风湿性和类风湿性关节炎； 抑制血栓形成：抑制环加氧酶，减少TXA2的生成，抑制抗血小板聚集。用于预防血栓栓塞