老患者抗真菌治疗的安全用药.ppt

老年患者的特点,老年人,慢性疾病,肝肾功能减退,多种药物 使用,复杂的 药物相互作用,肝肾负荷加重 肝肾毒性增加,PK/PD改变,安全有效药物疗法是临床老年病学重大课题之一,默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社,老年人抗真菌用药需考虑的因素,老年人肾脏生理功能的退化,老年医学与保健,2006 12(2):67 默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社,老年人肾脏损伤的易感性,急性肾功能衰竭： 在老年住院患者中ARF发生率为20 %35 %，而60岁及以上的ARF患者占同期ARF患者的57 %64% 。 慢性肾功能衰竭： 老年人慢性肾功能衰竭的发病率比中青年人高 ，患病率在各个国家相差较大，约7 55 。据统计我国每年每一百万人口中有90100人进入肾功能衰竭阶段,老年医学与保健,2006 12(2):67 中华老年医学杂志, 2003,22(4):197,老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响,生理功能的退化,肾损伤的易感性,肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量 肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量,血液滤过时 抗真菌药物PK是否稳定,抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应,老年人及肾功能异常抗真菌药物PK-说明书,老年人及肾功能异常抗真菌药物PK-说明书,Journal of Pharmaceutical Sciences 99:32913301 (2010),环糊精,环糊精是由6个或更多的吡喃葡萄糖分子形成的环状低聚糖的总称 ，常见的环糊精有-环糊精，-环糊精，-环糊精，-环糊精 四种。 环糊精能够增强药物的水溶性、稳定性、以及生物利用度，因此 作为药物的赋形剂而广泛的应用于医药领域。,European Journal of Pharmaceutical Sciences 40 (2010) 376380,环糊精与肾毒性,环糊精具有肝肾毒性，因此需要对其分子结构进行相应的修饰后，方才能在制药行 业使用。目前FDA获批使用：硫代丁基醚环糊精与羟丙基环糊精 环糊精通过重吸收在肾小管内聚集，与胞膜的胆固醇结合，形成不可溶的复合物，影响 细胞结构完整性,Journal of Pharmaceutical Sciences 99:32913301 (2010),I,II,III,A 对照组细胞 BF 为接触不同环糊精后24小时细胞形态，结果显示均表现为微绒毛的消失，以及细胞内空泡的形成。,Food and Chemical Toxicology 49 (2011) 13871393,硫代丁基醚环糊精与不良反应,（1）临床试验显示200mg/kg单次给药，在健康志愿者中未发现严重的药物不良反应 （2）200mg伏立康唑含有3200mg环糊精，相当于50kg患者次剂量为64mg/kg， （3）肌酐清除率50ml/min时，环糊精AUC上升4倍，Cmax上升50%，此时是否会因为环糊精的蓄积而导致不良反应呢？ 说明书的答案： 中度到严重肾功能减退（肌酐清除率50ml/min）的患者应用本 品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患 者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。,Journal of Pharmaceutical Sciences 99:32913301 (2010),老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响,生理功能的退化,肾损伤的易感性,肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量 肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量,血液滤过时 抗真菌药物PK是否稳定,抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应,血液滤过对于氟康唑PK的影响,氟康唑可被血液滤过清除，因此应在血滤后补充全量,正常清除率0.9-1.4L/h,M. sinnollareddy, et al. Int J Antimicrob Agents(2011), doi:10.1016,血液滤过对于伏立康唑PK的影响,说明书： 伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4 小时血液透析清除的药 量有限，不必因此调整剂量。 有研究显示CVVH可以清除少量的伏立康唑（4%-20%），但无需追加剂量,Ther Drug Monit, 2011,33(4):393-398,米卡芬净在重症CVVH患者中的药代,Cbi：流入血药物浓度；Cbo：流出血药物浓度；Cf：超滤液药物浓度；Cu尿液中药物浓度,Yakugaku Zasshi,2007,127(5):897-901,卡泊芬净在重症CVVH患者中的药代,CVVH：continuous veno-venous hemofiltration，连续性静脉静脉血滤,Weiler S, et al. Basic & clinical Phar & Toxi. 2011,109(suppl.1),20,No statistically significant differences were detected between patients on and off CVVH.,老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响,生理功能的退化,肾损伤的易感性,肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量 肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量,血液滤过时 抗真菌药物PK是否稳定,抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应,EJC;2007;Suppl 5:32-42,系统性抗真菌药物-肾脏不良反应比较,老年人抗真菌用药需考虑的因素,老年人肝脏功能的退化,默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社,肝功能异常-说明书,肝功能不全-PKPD变化,Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120128,说明书对肝功能不全患者的相关规定,肝功能不全患者用药剂量调整 （美国说明书）,Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120128,棘白菌素类抗真菌药物游离AUC/MIC20,系统性抗真菌药物-肝脏不良反应比较,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):24092419,1989-2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析 由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为米卡芬净，比例最低为卡泊芬净,米卡芬净肝毒性机制,米卡芬净肝毒性机制,NTCPBESP是米卡芬净胆汁排泄的主要载体转运蛋白。载体转运蛋白异常是导致米卡芬净在大鼠/人体肝细胞毒性的可能原因。,DRUG METABOLISM AND DISPOSITION Vol. 38, No. 10:1848-1856,特别注意：米卡芬净欧盟说明书 黑框警告,在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化： 这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中（均为雌性老鼠）出现了肝 细胞肿瘤，肿瘤发生率提高了3倍，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。,邻苯二酚-棘白菌素（B0C）,无邻苯二酚-棘白菌素（B0）,无邻苯二酚-棘白菌素（B0）,米卡芬净诱导肝脏肿瘤的机制,米卡芬净,硫酸酯酶,邻苯二酚产物（M1）,COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）,甲氧基产物（M2）,17-雌二醇,CYP450酶,两种邻苯二酚雌激素 （ 2-OHE2、4-OHE2),可溶于水的代谢物,CYP450酶,醌类化合物,肿瘤发生 （子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等）,老年人抗真菌用药需考虑的因素,药物相互作用的主要机制,诱导或抑制药物代谢酶，加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制,唑类药物与细胞色素P450酶,CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关,三唑类之间存的差异,Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39,泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用,抗真菌药物与临床常用药的相互作用,两性霉素B的药物相互作用是可预知的，主要是由于肾毒性和电解质紊乱造成的。 唑类的药物相互作用主要是由于抑制或作为细胞色素P450的底物而发生的。唑类药物与老年病人常用的镇静剂、止痛剂、心血管药物、部分抗生素等存在药物相互作用。 棘白菌素类具有独特的抗真菌作用机制，不是细胞色素P450酶可评估的底物、抑制剂或诱导剂，棘白菌素类药物和老年病人常用的药物具有很少的药物相互作用。,1. Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243 2. Chen SC, Drugs 2011; 71 (1): 11-41,镇痛药物与抗真菌药物的相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,苯二氮卓类镇定剂与抗真菌药物相互作用,唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢， 从而导致过度镇静的作用!,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,巴比妥类镇定剂与抗真菌药物相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,其他作用于中枢神经系统药物与抗真菌药物的相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,胃肠药物与抗真菌药物的相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,心血管药物与抗真菌药物的相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,降糖药物与抗真菌药物的相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,抗生素与抗真菌药物的相互作用,老年患者抗真菌治疗安全性分析,目前以老年患者为目标人群的临床研究极少，较为大型的研 究包括： (1)阿尼芬净一项侵袭性念珠菌病治疗三期临床实验的亚组分析(international Jour