工艺技术_冻干工艺研究的思考及方法

冻干工艺研究的思考及方法冻干工艺研究的思考及方法 上海东富龙科技股份有限公司上海东富龙科技股份有限公司 郭柏松郭柏松 2012.02.112012.02.11 目录 二、冻干工艺研究的思考及方法二、冻干工艺研究的思考及方法 三、药品冻干工艺风险分析三、药品冻干工艺风险分析 一、冻干工艺介绍一、冻干工艺介绍 四、东富龙冻干工艺研究室的任务四、东富龙冻干工艺研究室的任务 一、冻干工艺介绍一、冻干工艺介绍 1、冷冻干燥技术的定义冷冻干燥技术的定义 冷冻干燥是一个是稳定化的物质干燥 过程，在该过程中，溶剂先结晶，在产品中形成 一定的结构，然后靠升华和解吸附作用将溶剂的 量减少至不足以维持生物生长和化学反应的程度。 2 2、冷冻干燥技术的意义、冷冻干燥技术的意义 正常的存放条件下，无菌制剂的各种剂型， 尤其水针剂要经受许多最后会导致变性的化学反 应。这些反应的结果会使药品的活性下降或者出 现不希望有的副产品，因而失去药用价值。药品 的有效期和药物动力学有关。因此，稳定化的处 理是必要的而且是无菌药物制剂的生产过程中最 后的一个步骤。 第一种方法使产品冻结。 第二种方法冷冻（冻结）干燥。 冷冻干燥的优点：冷冻干燥的优点： a低温下干燥可减少热敏性产品变性； b液态物料剂量准确； c可控制最终产品的含水量； d冻干后产品形状基本不变； e冻干产品表面积增加，可快速复水。 所以冷冻干燥是最柔和的干燥方法。 水的三相点为0.01 和610.62Pa。要使温 度处于三相点温度以 下的冰进行升华，有 两个途径：加热升温； 抽空降压。实际上， 同时进行。 水的三相图水的三相图 实现冷冻干燥的三个条件： 物料冻结使其中水分变成冰晶。 降压并维持环境的压力至三相点压力以下。 适当升温，维持其温度在饱和温度之上， 以提高升华速率。 预冻一次升华解析干燥 冷冻干燥工艺过程冷冻干燥工艺过程 药品冻干工艺研究的内容: 应是参数、预冻、升华、解析干燥。处 方、传热传质。只有深入的了解冷冻干燥 工艺研究的内容，才能解决冻干药品的质 量问题。降低能耗。 参数： 产品的冷冻参数有过冷温度、结晶 度、共晶温度、冻结温度。产品的升华参 数有崩解温度、共熔点、玻璃化转变温度。 A)A)过冷度过冷度： 指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，冰开始形 成。例如，纯水的结冰点是0 ，如果冰核在-9 时， 则水的过冷度是9 。在东富龙冻干机记录的冻干工艺 曲线中，会经常看到制品温度第一个下降再上升的过程， 其最低点就是过冷温度。在过冷条件下冰的生长速率和过 冷度的平方成正比。C. S. Lindmeyer 等 (1957)报道过 冷度5度时，冰的生长速率是1.0 cm/sec，高过冷度会提 高晶体生长速率，但是形成冰晶非常小(R. I. N. Greaves (1941), E. C. G. Lanyon (1941)。 B.Chalmers报道，在过冷条件下形成的冰晶体是树枝状结 构，树枝冰结构和六角形饼结构明显不同。 过冷度过冷度 D) D) 结晶度：结晶度： 我们来讨论配方的结晶度，5%质量百分比浓度的尿 素溶液冷冻时可以形成完全的玻璃态，即水和尿素的 复合物。在该方式下会阻碍冰晶体的形成。在这个意 义上，水保持过冷状态。冷冻含有不同成分的配方可 以形成冰晶体。但是冰晶之间的区域可能会含有过冷 状态的水。配方冷冻时结冰的量被定义为结晶度（D） 当结晶度接近0.5时，得到的产品块就不会再有海 绵状的外观了，并且对通过产品块的水蒸汽气流的阻 碍作用增大。 样品中可冻结水的总量 样品中冰的量 结晶度 共晶点温度：共晶点温度： 一种是溶质可以结晶的产品；温度下降到冰 晶体和溶质晶体的共晶混合物时，这时的温度就 是产品的共晶点温度。 另一种是溶质不结晶的产品，温度下降到冰 晶体和溶质以玻璃态形式冻结，基质的间隙区没 有共晶点存在。这就意味着，冷冻或升温过程中， 在基质的间隙区，除了冰的形成，没有明确的相 变发生。间隙区物质表现为玻璃态。 冻结温度：冻结温度： 比崩解温度低10，水的移动性为0. 崩解温度崩解温度(Tc)(Tc) 崩解温度是指间隙区的水的流动性为零时温度崩解温度是指间隙区的水的流动性为零时温度 通过Lyostat2观察产品在干燥过程中变形或坍塌温度。 崩解温度是升华干燥最安全的参数。 录像录像 共熔点：共熔点： 完全冻结的制品，当温度升高到某一点 时，开始出现结晶溶化，该温度称为共熔 点温度或简称共熔点。 玻璃化转变温度：玻璃化转变温度： 玻璃化转变温度是指非晶态脉间区从 冻结的固态转化为高弹的橡胶状态的温度。 一般冻干曲线制定工作程序为： a）测参数。 b)预冻的变化。 c)确定冻结温度。 d)确定升华干燥温度。 e)一次升华结束判断。 f)确定解析干燥温度。 g)分析结果。 冷冻冷冻 产品的冷冻是很关键的一个阶段，冷 冻产品的结构决定了该产品能否彻底冻干 和在何种条件下实现。 药品冻结的显微现象药品冻结的显微现象 (1). (1). 冷冻过程冷冻过程 溶液在冷冻过程中溶质和溶剂存在一 个相互分离的过程，大多数冻干药品是以 水为溶剂，所以以水为例来说明溶液的凝 结过程。随着温度的下降到某一温度时， 水开始结晶，这时的温度是制品的过冷温 度。由于结晶放热，制品温度开始升高后 再下降，随着水结晶的增加，溶液的浓度 会增加。 根据产品的性质不同，这时会有两种情况：根据产品的性质不同，这时会有两种情况： A)溶质可以结晶的产品，随着制品温度的下降， 稀溶液变为浓溶液，并逐步成为饱和溶液，温度 继续降低时，由于溶解度降低，将会有溶质析出， 最后成为冰晶体和溶质晶体的共晶混合物，晶体 的大小和冷冻速率有关，这时的温度就是产品的 共晶点温度。这个过程也是一个放热过程，在冷 冻曲线上也出现过冷和平台。 B)溶质不结晶的产品，随着制品温度的下降， 稀溶液变为浓溶液，温度继续降低时，溶 液以玻璃态形式冻结，这时的温度就是产 品的冻结温度。在冰晶的间隙中就形成了 微观的玻璃态结构 产品冻结时会有一个从粥状到固化的过程。所以我们会看到 制品有一个尖状突起，这是产品固化时体积膨胀对粥状冰 挤压的结果。在产品完全固化（刚性）时的温度是冻结温 度。 2).2).冷冻期间溶质特性冷冻期间溶质特性 冷冻期间溶质特性符合以下四种形式的一种： a.溶质在冷冻期间易于结晶产生冰和溶质的混合晶体（共晶 特性） b.溶质在缓慢速率冷冻期间结晶以冷冻产品 c. 溶质只在冷却块升温期间结晶（比如在冷冻干燥早期或 当产品在预冷冻期间类似于退火或回火工艺的故意升温） d.溶质在预冷冻期间不会结晶，但与部分未冻结水 在玻璃态内保持无定形状态，与冷冻状态无关 忽略溶液精确冻结特性，冰晶形成将忽略溶液精确冻结特性，冰晶形成将 是不均匀的。注重溶液的冻结特性是研究是不均匀的。注重溶液的冻结特性是研究 冻干工艺的重要部分。冻干工艺的重要部分。 (3).(3).冷冻方式：冷冻方式： 这里我们只谈目前一般冻干机的冷冻 方式。溶液结晶的晶粒数量和大小除与溶 液本身性质有关外，还与晶核生成速率和 晶体生长速率有关，而这二者又都随冷却 速率和温度的不同而变化。 冷冻方式要根据产品的特性，采用慢冻、快 冻、预冻退火 a) a) 慢冻：慢冻： 二种方式，一种是较长时间达到冻结 温度，另一种是在共晶点附近（粥状冰） 维持一段时间，再下降温度。对于产品炸 瓶问题非常有意义。 b b）快冻，包含三种方式：）快冻，包含三种方式： 1，产品进冻干机后，机器全速制冷 2，产品进冻干机后，维持板温0左右（以 制品不结冰为准），使制品处于液态较低 的温度，再机器全速制冷 3，先制冷板层至-30-35，再放入制品， 机器全速制冷。目前多数产品采用第一种 方式。 c c）预冻退火：）预冻退火： 退火是指以一定的升温速率把冻结制 品从冷却终温加热到低于其熔点的某一特 定温度，并保持一段时间，然后再以一定 的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。 退火的优点：退火的优点： （1）退火能够改变冰晶形态和大小分布。 （2）退火能够强化结晶。 （3）退火可以提高非晶相冻结浓缩液的玻璃 化转变温度。 退火不仅可以改变冰晶的形态和大小 分布，而且可以改变非晶态基质的形态和 浓度，而这些改变对后继的干燥过程和冻 干药品品质有着重大的影响。 录像2 4.4.升华干燥升华干燥 将冻结后的产品置于密闭的真空容器中加热， 其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥， 干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华 后残留下的空隙变成尔后升华水蒸气的逸出通道。 已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在 生物制品干燥中，升华界面约以每小时1 mm的速 度向下推进。当全部冰晶除去时，升华干燥就完 成了，此时约除去全部水分的90%左右。 升华所需的能量取决于升华温度，所需能量一般通过三种升华所需的能量取决于升华温度，所需能量一般通过三种 不同方式传递给冰：不同方式传递给冰： （1）通过热表面的传导 （2）通过气体的对流 （3）通过搁板和容器的固体接触传导； 西林瓶底部如图：西林瓶底部如图： 很明显只有很小的一块面积（A）和搁板接触。这个面积 只占瓶底面积的2% -5% 10ml西林瓶基础面积的频率分布西林瓶基础面积的频率分布 图图 理想干燥产品的平面形状和实理想干燥产品的平面形状和实 验中产品的曲线形状。验中产品的曲线形状。 出现这种情况的原因是瓶出现这种情况的原因是瓶 底和搁板面积接触很小。底和搁板面积接触很小。 升华干燥是决定剂型质量的主要因素，一般升华干燥是决定剂型质量的主要因素，一般 冻干药品剂型质量问题主要发生在升华干冻干药品剂型质量问题主要发生在升华干 燥阶段，所以产品升华干燥应注意下列因燥阶段，所以产品升华干燥应注意下列因 素：素： （1）产品冰层部分的温度应低于产品的共熔点或崩 解温度。 （2）产品干燥部分的温度必须低于药品允许的最高 温度（不烧焦或变性）。 （3）升华界面的温度应低于制品的崩解温度。 升华的速度取决于压力和温度，传热困难 的条件，应注意调节压力，以求得压力和 温度的平衡。压力调节的范围应低于该样 品的崩解温度、共熔点冰的饱和蒸汽压以 下。 升华干燥的参数：导热油温度、箱内压 力、制品温度。 不同温度时水蒸汽的压力不同温度时水蒸汽的压力 T 温度温度（） P 压力压力（Pa） T 温度温度（) P 压力压力（Pa） 60198700610 5012663-5412 459560-10259 407350-15186 355610-20103 304230-2560.6 253170-3038.0 202330-4012.9 151700-503.99 101220-601.07 5869-700.26 在实际冻干操作中，监测制品的冰层温度 非常重要，温度探点应在最后冰层消失的 位置，即小瓶中心瓶底往上1mm左右位置。 5.5.解吸干燥解吸干燥 解吸干燥也称第二阶段干燥。在此阶段要除去 不能被冻结的水。水被束缚在结晶产品的晶体表 面或包埋在非晶形产品的内部。 解吸干燥对大多数产品来说，只是注意最高 温度和水分，对剂型质量影响较小。 在一定时间段内产品温度趋近于板层温度的 状态代表了第二阶段干燥过程的完成。最终产品 块的残余含水量一般为0.5%-4%，根据产品种类和 要求不同而不同。 处方处方 产品处方或许是冻干过程中最重要的 单独环节。冻干过程的性质，时间和费用 直接取决于处方的化学和物理特性。 在冷冻和干燥过程中对产品质量的影响因素在冷冻和干燥过程中对产品质量的影响因素 主要有三种效应会导致制品中活性组分的 变性： a低温效应 b冻结效应，包括冰晶的形成与生长、离 子浓度的增加、pH变化以及相分离等 c脱水效应。 在储藏过程中对产品质量的影响在储藏过程中对产品质量的影响 有许多因素都会影响冻干制品在储藏过程 中的稳定性：如储藏温度、玻璃化转变温储藏温度、玻璃化转变温 度、剩余水分以及处方中其他组分的类型度、剩余水分以及处方中其他组分的类型 和浓度等和浓度等。 在长期储藏中，以蛋白类制品为例；可能 发生蛋白质凝聚、脱酰胺作用、美拉德反 应、氧化反应和水解作用等。 处方的作用： a.增加冻干块状物结构稳定性（填充剂）。 b.保护药品生产过程及储藏期的有效性（保 护剂）。 c.改变冻干参数，提高冻干效率。 尽管它是冻干工艺的最重要的单独环 节，人们并没有很好地理解它对干燥过程 和最终产品特性的影响。 (3). (3). 为了使冻干的产品有良好的自我支撑结构， 配方里的固体物质总量通常不应少于2%。对固体 物质少于2%的配方，冻干产品在干燥过程中可能 破裂，在已知的例子里，甚至可能脱离容器。干 燥过程中产品的损失能导致各个瓶之间活性成含 量的显著不同。当处方中的固态物质含量超过30% （质量百分比）时，冻干产品的浓度可能会很高， 这样可能会严重阻碍干燥过程中水蒸气的流动， 进而会导致冻干时间的延长和最终产品湿度的增 加。就要稀释该配方来减少其浓度。 (4).(4).保护添加剂的分类保护添加剂的分类 按相对分子量分类 按保护剂功能和性质分类 按物质的种类分类 (6).(6).按相对分子量分类按相对分子量分类 A)A)低分子化合物：低分子化合物： 又可以分为酸性物质酸性物质（谷氨酸、天冬氨酸、 苹果酸、乳酸等）；中性物质中性物质（葡萄糖、 肌醇、乳糖、蔗糖、甘露醇等）；碱性物碱性物 质质（精氨酸、组氨酸等）。 B) B) 高分子化合物高分子化合物 主要有白蛋白、明胶、可溶性淀粉、糊精、 脱脂牛奶、血清等。 一般认为，低分子化合物在冻干过程中直 接发挥作用，高分子化合物则是促进低分 子化合物的保护作用。因此，制备保护剂 处方时，多将低、高分子化合物配合使用。 (7).(7).按保护剂功能和性质分类按保护剂功能和性质分类 a a）冻干保护剂）冻干保护剂 如甘油、二甲亚砜、海藻糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷 酮等。 b)b)填充剂填充剂 如甘露醇、乳糖、明胶。 c)c)抗氧化剂抗氧化剂 如维生素D、维生素E、硫代硫酸钠等。 e)e)酸碱调节剂酸碱调节剂 (8).(8).按物质的种类分类按物质的种类分类 糖/多元醇类、聚合物类、表面活性剂类、 氨基酸类和盐类等。 在处方中，有些物质只能起到某一特定作 用，而有些物质可以同时起到几方面的作 用。 (9).(9).冻干保护冻干保护 由于冷冻干燥过程存在多种应力损伤，因 此保护剂保护药品活性的机理也是不同的， 可以分为低温保护和冻干保护。 A) A) 低温保护低温保护 目前较被接受的是“优先作用”机理，在冻结过 程中，蛋白质溶液只有在冻结快结束时，才达到 最大冻结浓度。 “优先作用”机理认为，蛋白质 溶液在达到最大冻结之前，优先与水作用（优先 水合),而保护剂优先被排斥在蛋白质区域外（优 先排斥）。 但是， “优先作用”机理并不能完全解释用聚 合物或蛋白质自身在高浓度时保护蛋白质的现象。 因此，必然存在其他保护作用机理。 B) B) 冻干保护机理冻干保护机理 仍在研究探讨之中，目前主要有两种： a) 水替代假说。 b) 玻璃态假说。 a) a) 水替代假说水替代假说 许多研究者认为由于蛋白质分子中存在大量 氢键，结合水通过氢键与蛋白质分子联结。当蛋 白质在冷冻干燥过程中失去水分后，保护剂的羟 基能替代蛋白质表面的水的羟基，使蛋白质表面 形成一层假定的水化膜，这样可保护氢键的联结 位置不直接暴露在周围环境中，稳定蛋白质的高 级结构，防止蛋白质因冻干而变性，使其即使在 低温冷冻和干燥失水的情况下，仍保持蛋白质结 构与功能的完整性。 b) b) 玻璃态假说玻璃态假说 研究者认为在含保护剂溶液的干燥过程中， 当浓度足够大且保护剂的结晶不会发生时，保护 剂-水混合物就会玻璃化。研究发现在玻璃态下， 物质兼有固体和流体的行为，粘度极高，不容易 形成结晶，且分子扩散系数很低，因而具有粘性 的保护剂包围在蛋白质分子的周围，形成一种在 结构上与玻璃状的冰相似的碳水化合物玻璃体， 使大分子物质的链锻运动受阻，阻止蛋白质的伸 展和沉淀，维持蛋白质分子三维结构的稳定，从 而起到保护作用。 目前大部分学者赞同“水替代假说水替代假说”， 因为可以通过实验检测到蛋白质和保 护剂之间的氢键，为理论提供证据。 总之，冻干药品处方是药品进行冷冻干 燥工艺的基础，一个优良的处方可以减少 冻干过程对药品活性的影响，增加药品的 储存周期。可以保证冻干过程的顺利进行。 药品冻干质量需要研究的内容：药品冻干质量需要研究的内容： 药品的性质及处方的保护机理。 药品在低温及预冻中发生了哪些变化。 参数的意义。 药品是否以升华的方式干燥。 脱水干燥对药品的影响。 药品耐受的最高温度。 4 4、冻干工艺研究的范围及方法、冻干工艺研究的范围及方法 众多研究发现，只有好的设备，并不能保证 得到高质量的冻干产品。因为冷冻干燥的过程， 会对冻干药品的质量产生极大的影响。冷冻干燥 技术是冻干设备和冻干工艺的结合。 产品的性质冻干过程传热传质 5 5、研究冻干工艺的目的、研究冻干工艺的目的 追求理论结合实际的应用技术，提高解决用 户药品质量、冻干效率问题。 b、冻干过程基本上可分为三个阶段：配制、 冻结、干燥。 配制不仅对药物制剂是重要的而且和冻干工 艺有关。如水、温度，配制过程的偏差是主药成 分和辅料的浓度、ph、及配制期间溶液上方气体 的性质和压力，混合期间的辐射能量，混合容器 的成分及时间等。 冻结：冻结： 低温效应。冻结效应，包括冰晶的形成与生 长、离子浓度的增加、pH变化以及相分离等。 干燥干燥： 升华（参数）边界是不能使产品的温度升高到 在受到约束的溶质里出现液相或游离水的温度 二、冻干工艺研究的思考及方法 安全、高效。药品的质量和能耗都是非常重 要的，质量是第一位的，在保证质量的前 题下减少能耗降低生产成本非常重要的。 这些都和冻干工艺密切相关的。 1、冻干过程、冻干过程 和质量有关：和质量有关： 外观：（升华有关、预冻有关）、 参数、产品的冷冻参数有、共晶温度、冻结温度。 产品的升华参数有崩解温度、共熔点、玻璃化转 变温度。 预冻、压力、包装材料、设备。 和速率有关和速率有关 参数、 预冻、 压力（传热）、 高度、 设备 2 2、产品的性质、产品的性质 a、稳定性 （ 溶液） b、稳定性 （低温） c、稳定性 （样品状态） d、处方（保护剂、参数、水分等） e、预冻方式 3、传热传质、传热传质 维持升华干燥顺利进行的条件；一是升华产 生的水蒸气不断地从升华表面被移走；二是外界 必须不断供给升华所需要的热量。 传质的限制 Piw物料升华界面温度所对应的水蒸气饱和蒸汽压。 Pa冷凝器温度所对应的水蒸气饱和蒸汽压。 传质阻力：Rd干燥层的阻力；Rs空间阻力；R1 冰升华阻力。 1044kg（m .h)，822.44（kw/m ) lsd aiw RRR PP G 传热的限制： a温度的限制； 共晶温度、崩解温度、玻璃化转变温度、 最高温度。 b导热的限制； 0.27% c辐射的限制； Q F1-2(T4板-T4物料） 4 4、解决问题的主题、解决问题的主题 a、研究处方： 分子键合角度的思考结合实验方法。 b、外观： 和升华有关：处方、参数、预冻。 和预冻有关：处方、冷冻速率。 c、浊度及析出：性质、预冻、压力、处方。 d、ph：处方、性质。 e、有机溶剂、 f、水分、 g、晶型、 h、稳定性、 i、优化冻干周期、 j、工艺放大 5 5、研究的方法、研究的方法 a a、应用分子动力学、量子化学模拟药物分子在低温、应用分子动力学、量子化学模拟药物分子在低温、 预冻、脱水过程中的变化，通过模拟药物分子及预冻、脱水过程中的变化，通过模拟药物分子及 辅料的不同键的能量研究药物制剂处方。辅料的不同键的能量研究药物制剂处方。 胰岛素单体(PDB:3inc)的晶体 结构，下载于蛋白质结构数据 库，作为参照结构，也是分子 模拟的初始分子结构。 用分子模拟技术最新研究的胰岛素单体在不 同温度下干燥后的活性结构变化： 300K干燥20ns后的胰岛素单体分 子结构：大部分蛋白质的二级结 构消失，分子已经变性。 葫芦脲对尿素、肌酐的特异性亲合葫芦脲对尿素、肌酐的特异性亲合 用于血液的选择性透析 血液透析的目的：除去有害或严重过量的成分， 如尿素，肌酐等；保留有用成分，如葡萄糖等。 当前血液透析普遍采用高分子膜过滤的方法进 行透析，但是其选择透过性不高。 目前，初步研究发现葫芦脲对尿素、肌酐等的 具有很好的亲和能力。 葫芦脲与葡萄糖的亲和作用势能 葫芦脲与尿素的亲和作用势能 葫芦脲与水的亲和作用势能 1 1、5 5- -CBCB不亲和葡萄糖和肌酐；而是亲和尿素和水；不亲和葡萄糖和肌酐；而是亲和尿素和水； 亲和能力顺序为亲和能力顺序为: : 尿素尿素( (- -25.782) 25.782) 水水( (- -18.436);18.436); 2 2、6 6- -CBCB不亲和葡萄糖；而是亲和尿素不亲和葡萄糖；而是亲和尿素(2) (2) 、肌酐、肌酐 和水和水(2) (2) ； 当均结合当均结合1 1分子客体时，亲和能力顺序为分子客体时，亲和能力顺序为: : 肌酐肌酐( (- - 35.621) 35.621) 尿素尿素( (- -27.116) 27.116) 水水( (- -13.378); 13.378); 由此可见，可以用由此可见，可以用5 5- -CBCB来清除血液中的尿素；而来清除血液中的尿素；而 6 6- -CBCB更佳，不仅可以清除血液中的尿素，而且可更佳，不仅可以清除血液中的尿素，而且可 以清除肌酐；以清除肌酐； 7 7- -CBCB由于对葡萄糖、水、尿素和肌酐均有亲合性由于对葡萄糖、水、尿素和肌酐均有亲合性 能，且对葡萄糖的亲合能力较强，应当慎用，以能，且对葡萄糖的亲合能力较强，应当慎用，以 免导致病人产生低血糖现象。免导致病人产生低血糖现象。 溶剂水不影响葫芦脲的特异性亲和！溶剂水不影响葫芦脲的特异性亲和！ 利用葫芦脲对尿素和肌酐的特异性亲合制备利用葫芦脲对尿素和肌酐的特异性亲合制备 选择性透析材料，用于血液透析应该是可行的。选择性透析材料，用于血液透析应该是可行的。 录像3 总之，一个好的冻干工艺应是个性化的，具 有产品质量稳定、时间短、能耗低的特征。在冻 干工艺研究中，应用化学、分子学的观点去观察 问题，用机械、电子、计算机的方法去控制问题。 3、实例实例1 1 原预冻方式所拍摄的冻干显微 镜崩解照片崩解温度为-27度左右。 原样品 崩解温度为-27度左右。 采用另外一种预冻方式后显微镜照片观察到的结构变化 按照新工艺冻干出来的样品照片 直到-2度未见崩解 三、药品冻干工艺风险分析三、药品冻干工艺风险分析 我们这里只探讨冻干过程的风险。药品冻 干是一个工艺过程，根据药品的特性有的 药