生产管理知识_灭菌注射用水生产工艺验证方案

安徽安徽 XX 生物化学有限公司生物化学有限公司 灭菌注射用水生产灭菌注射用水生产 工艺验证方案工艺验证方案 QYTS06001-00 批准日期： 年 月 日 实施日期 年 月 日 目录目录 1.概述 2.验证目的 3.验证标准及要求 4.验证适用范围 5.验证组织 6. 验证具备的条件 7. 验证规程 7.1 药液配制及过滤系统确认 7.2 洗烘瓶工序的确认 7.3 灌封工序的确认 7.4 灭菌、检漏工序的确认 7.5 灯检工序的确认 7.6 印字包装工序的确认 8.成品质量的确认 9.生产工艺验证综合与评价 10、验证结果小结 11、最终批准 12建议再验证的周期 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第1页/共19页 安徽 XX 生物化学有限公司 灭菌注射用水模拟生产工艺验证方案 编号 QYTS06001-00 页 数共 19 页 制定人制定日期 年 月 日修订日期 年 月 日 审核人审核日期 年 月 日颁发部门质量管理部 批准人批准日期 年 月 日生效日期年 月 日 分发部门质量保证部、中心化验室、生产部、小容量注射剂车间 前言： 验证是保证产品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是 准确和可靠的，并具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的产品的一系列活动。工 艺验证也叫过程验证，是指产品加工的工艺过程的验证，通过工艺验证方案阐述如何进 行验证并确定验证合格标准，验证时应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范 准。同生产记录相似，验证方案通常包括三大部分，一是指令阐述检查、校正及实验的 具体内容；二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验 应记录的内容、结果及评估的内容。 组织机构是管理的主体。公司根据企业的具体情况及验证的实际需要成立了由总经 理任组长的验证领导小组，下设各专业小组，产品工艺验证的各步骤都设定了具体的验 证实施小组。公司验证中心为验证的常设机构，验证期间承担验证秘书组的工作。 本验证方案没有明确指定检测方法的均指按照中国药典（2010 版）所对应方法 进行检测，取样方法没有明确说明的均按照车间实际操作取样的方法进行，验证所用容 器具和工具一般只开列了实际生产中不用或易耗品，其他容器具和工具的处理方法按照 车间实际生产中的处理进行。 本验证方案为灭菌注射用水模拟生产工艺验证。 1.1.概述概述 灭菌注射用水为注射用水照注射用水工艺制备所得。本品为无色的澄明液体；无臭， 无味。适用于溶剂、冲洗剂。 灭菌注射用水生产过程中涉及的空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及主要 设备已分别进行了验证，即此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并 合格基础上，对产品生产过程中的各种工艺参数进行验证并作出评价。 做为小容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工 艺验证成为一个复杂的课题。按照工艺流程和 SOP，分工序对灭菌注射用水生产的每个 操作过程和技术参数的验证和分析，在验证分析的基础上，进一步完善和确定生产工艺 2 规程、岗位标准操作规程、关键技术参数, 并对岗位标准操作规程和关键技术参数提出 确定或修订意见，确保产品质量的稳定和均一。 2、验证目的与适用范围 2.1 验证目的：通过灭菌注射用水生产工艺的验证，确定小容量注射剂生产线生产过成 各岗位 SOP 的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运 行标准和监控标准，确保产品质量安全有效、稳定均一。 证明在执行灭菌注射用水生产工艺规程的情况下，按规定的工艺参数能持续生产 出符合预定用途和注册要求的产品。产品质量可控，工艺稳定。 2.2 适用范围：本验证方案适用于小容量注射剂生产线灭菌注射用水生产工艺验证。 3、验证方案 验证方案规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案，对于工艺验证是必 不可少的，需在验证前批准 3.1 验证部门及职责 3.1.1 验证领导小组 3.1.1.1 组成成员：组长、副组长、成员。 3.1.1.2 成员职责 表表 1 1 成员与职责 部门职务签名验证人员职责 质量 副总经理 负责全面指导验证工作，验证方案、 验证报告批准。 质量 保证部 负责审核验证方案和报告，监督验证 实施，并负责仪器、仪表检定校验。 生产 副总经理 负责审核验证方案和报告。负责验证 计划安排，监督验证方案的实施 生产部 负责起草验证方案和报告，组织具体 验证的实施， 工程 副总经理 负责协调生产部验证方案的具体实施。 工程部 负责公用设施、生产设备正常运行 3.1.1.3 验证小组 表表 2 2 验证小组及职责 小组名称人员组成工作职责 文件起草组 1 起草验证方案 2 起草验证报告 3 进行验证培训讲解 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第3页/共19页 4 负责验证文件记录的打印分发 5 负责验证文件记录的整理归档保存 验证培训组 1 负责组织员工进行验证培训 2 负责员工健康体检 验证实施组 1 负责验证产品的生产计划安排 2 负责验证物料的购进组织 3 负责验证在车间的具体实施 验证监督组 1 监督验证的正确实施。 2 负责验证取样或对样品的确认。 3 负责各项验证、试验记录，试验结果送验 证起草组前的审核。 验证检验组 1 验证所用物料、中间产品、成品的检验 2 验证取样检验方法的技术确认 3 生产环境监测 验证审核组 1 验证方案、报告的组织审核 2 验证工艺参数、质量监控点设置审核 3 验证结果评价审核 3.2 工艺验证的流程 图图 1 工艺验证流程 是 是 否 否 工艺验证需求 检查可用的现行主批 记录和分析规程 检查设备的确认和效验 准备验证方案 修改验证方案批准验证方案 在选定批中执行工艺验证 评估关键参数，分析数据 和偏差报告 准备、批准验证报告 验证成功 工艺被验证 验证报告 验证方案 4 3.3 工艺验证条件 3.3.1 检查确认厂房设施、空气净化系统、制药用水系统等公用系统及验证涉及的设备已 验证并验证成功；仪表、仪器已效验在效期内。工艺使用的仪表、仪器、设备和辅助器 具、过滤器等及其编号列表 3.3.1.1 生产设备确认 表表 3 设施、设备一览表 序号设备名称材质规格型号设备编号生产能力数量制造厂 1净化空调系统1 套 2纯化水系统10m3/h10 吨/小时1 套 宝应东方水处理设备 有限公司 3多效蒸馏水器LD3000-63 吨/小时1 台 象山和信制药设备 有限公司 4纯蒸汽发生器LCZ500500L/小时1 台 宁波和信制药设备 有限公司 5纯水储罐10 吨10 吨1 台 宜兴市江南制药 环保设备厂 6注射用水储罐LZH50005 吨1 台 宁波和信制药设备 有限公司 7注射用水储罐WZH1000010 吨1 台 宁波和信制药设备 有限公司 8浓配罐（316L） 316L PLG300300L1 台 宁波和信制药设备 有限公司 9稀配罐（316L） 316L PLG600600L2 台 宁波和信制药设备 有限公司 10不锈钢钛棒过滤器 316L L/h L/小时1 套 宁波和信制药设备 有限公司 11折叠式滤芯过滤器 316L SH-3*20 吋0.45m1 套 宁波和信制药设备 有限公司 12折叠式滤芯过滤器 316L SH-3*20 吋0.22m1 套 宁波和信制药设备 有限公司 立式超声波 洗瓶机 316LQCL120 200003400 0支/h 隧道式灭菌 干燥机 316L KSZ62043 200003400 0支/h 13 安瓿 洗烘 灌封 生产 联动 机组 安瓿灌封机不锈钢 AGF12 200003400 0支/h 1 条 湖南千山制药机械 公司 14灭菌柜 316L PSM 盘/柜 （2ml） 1 台 山东新华医疗机械 有限公司 15灯检机不锈钢YB- 支小时10 台 天津光学仪器厂 16印字包装机不锈钢AYZ700 支小时1 台 湖南千山制药机械 有限公司 17需增加的设备 18 19 20 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第5页/共19页 3.3.1.23.3.1.2 计量器具校验确认 表表 4 计量器具校验确认 合格标准 验证现场相关仪表、仪器、计量器具按规定进行效验、在效期内 确认方法 验证监督组现场确认仪表、仪器监定报告、合格证，齐全有效 仪器名称生产厂家规格型号器具编号校验时间校验单位效期至结论 电子天平 应校验 在效期 电子秤 应校验 在效期 数显 PH 计 应校验 在效期 恒温培养箱 应校验 在效期 智能微粒 检测仪 应校验 在效期 熔点仪 应校验 在效期 智能热原仪 应校验 在效期 总有机碳 分析仪 应校验 在效期 摩尔浓度 测定仪 应校验 在效期 需效验的 计量器具 结果：经现场检查，与药品生产相关的仪器、仪表和计量器具是否均按规定进行校验， 都在校验有效期内。 确认人：日 期： 复核人：日 期： 3.3.1.33.3.1.3 系统验证确认 表表 5：系统验证确认 验证系统验证项目验证要点验证结果 6 空气净化系统洁净度 测试压差、换气次数、温度、湿度、 沉降菌、悬浮粒子等符合规定 应验证 符合规定 纯化水系统纯化水质量验证周期内取样点水质监控结果 应验证 符合规定 注射用水系统注射用水质量验证周期内取样点水质监控结果 应验证 符合规定 纯蒸汽系统冷凝水质量冷凝水应符合注射用水标准 应验证 符合规定 空气压缩系统压缩空气质量无油性、压力、微生物 应验证 符合规定 控温能力及功能 如升降速度、搅拌、喷淋清洁效果及 称量准确度 应验证 符合规定 在线清洗灭菌清洗效果和灭菌效果 应验证 符合规定 起泡点试验0.45um0.24Mpa； 滤液可见异物无可见异物 滤液不溶性微粒 10m 以上，10 粒/ml 25m 以上，2 粒/ml 过滤系统适应性 过滤前后药液 pH 值应无明显变化 （0.1） 对药物成分的截留：药液除菌过滤 前后含量变化应小于 3.0% 过滤前 过滤效果 过滤后 配制 过滤系统 微生物 挑战性试验证 滤液培养微生物数不得过 1 个/100ml 试验合格。 应验证 符合规定 立式超声波 洗瓶机 隧道式 灭菌干燥机 安瓿 洗烘 灌封 生产 联动 机组 安瓿 灌封机 灌封效果灌封速度、装量 应验证 符合规定 灭菌柜 温度情况热分布、热穿透、灭菌效果可靠性 应验证 符合规定 验证评价 公用工程、生产设备是否经过验证，并在验证周期内。 评价人： 日期 3.3.1.43.3.1.4 仪表、仪器效验确认 表表 6 仪表、仪器效验一览表 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第7页/共19页 序号仪器、仪表名称规格型号数量效验时间效验部门效期至结论 1增加仪表、仪器 2效验情况 3 4 5 6 7 8 9 10 3.3.3 文件确认： 该工艺验证方案充分祥细描述如何进行验证，使用什么设备和物料，规定由谁负责 执行、回顾、批准和记录。 可接受标准：现场检查确认批生产记录经批准现行有效，分析规程明确可行。 3.3.3.1 批生产记录文件确认 表表 7 批生产记录文件 合格标准验证现场放有现行的批生产记录文件应齐全、有效 确认方法验证监督组岗位现场确认 序号岗位批生产记录名称文件编号现场确认 1批生产记录审核表应齐全、有效 2批生产记录汇总表（一）应齐全、有效 3批生产记录汇总表（二）应齐全、有效 4批生产指令应齐全、有效 5配制指令应齐全、有效 6称量记录应齐全、有效 7浓配生产记录应齐全、有效 8稀配生产记录应齐全、有效 9应齐全、有效 10应齐全、有效 11应齐全、有效 12应齐全、有效 8 13应齐全、有效 14应齐全、有效 15应齐全、有效 16不合格品销毁记录应齐全、有效 17工艺查证记录应齐全、有效 18质量监控记录应齐全、有效 19需增加的批生产记录表 20 结论：通过对现场生产岗位批生产记录的检查，确认批生产记录文件是否齐全，且为有 效版本。 确认人：日 期： 复核人：日 期： 3.3.3.2 生产工艺规程、岗位操作规程的确认 表表 8 生产工艺规程、岗位操作规程的确认 合格标准验证现场放有现行的岗位标准操作规程、验证所需文件记录 确认方法验证监督组岗位现场确认 序号岗位操作规程名称文件编号现场确认 1氯化钠注射液生产工艺规程 应齐全、有效 2进出 C 级区更鞋更衣规程应齐全、有效 3领料岗位操作规程应齐全、有效 4电子台秤标准操作规程 应齐全、有效 5大容量注射剂车间称量岗位操作规程应齐全、有效 6称量岗位清场程序应齐全、有效 7大容量注射剂车间浓配岗位操作规程应齐全、有效 8浓配岗位清场程序应齐全、有效 9大容量注射剂车间稀配岗位操作规程应齐全、有效 10稀配岗位清场程序应齐全、有效 11 大容量注射剂车间制袋（印字）岗位 操作规程 应齐全、有效 12配制系统清洗消毒程序应齐全、有效 13大容量注射剂车间灌封岗位操作规程应齐全、有效 14 SRD5000 非 PVC 膜软袋输液自动线 标准操作规程 应齐全、有效 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第9页/共19页 15滤芯完整性测试仪标准操作规程应齐全、有效 16制袋（印字）岗位清场程序应齐全、有效 17灌封岗位清场程序应齐全、有效 18制袋灌封系统清洗消毒程序应齐全、有效 19C 级容器具清洗程序应齐全、有效 20C 级容器具干燥灭菌程序应齐全、有效 21大容量注射剂车间灭菌岗位操作规程应齐全、有效 22大容量注射剂车间检漏岗位操作规程应齐全、有效 23PSM 水浴灭菌柜标准操作规程应齐全、有效 24检漏机标准操作规程应齐全、有效 25灭菌岗位清场程序应齐全、有效 26检漏岗位清场程序应齐全、有效 27大容量注射剂车间灯检岗位操作规程应齐全、有效 28灯检岗位清场程序应齐全、有效 29大容量注射剂车间外包装岗位操作规程应齐全、有效 30清洁剂消毒剂配制及使用操作规程应齐全、有效 31包装岗位清场程序应齐全、有效 32一般区厂房（设施）清洁消毒程序应齐全、有效 33C 级区厂房（设施）清洁消毒程序应齐全、有效 34空调净化系统清洁消毒程序应齐全、有效 35地漏清洁消毒程序应齐全、有效 36需增加的操作规程 结论：通过对现场生产工艺规程，岗位操作规程的检查，验证用文件是否齐全，且为有 效版本。 确认人：日 期： 复核人：日 期： 3.3.3.3 相关检验操作规程确认 表表 9 相关检验操作规程 合格标准验证现场放有现行的检验操作规程、验证所需文件记录 确认方法验证监督组岗位现场确认 检验操作规程文件编码 检查结果 10 注射用水检验操作规程 应齐全、有效 氯化钠检验操作规程应齐全、有效 药用炭检验操作规程应齐全、有效 三层共挤大容量注射剂膜检验操作规程应齐全、有效 三层共挤大容量注射剂袋检验操作规程应齐全、有效 输液容器用聚丙烯接口检验操作规程应齐全、有效 塑料输液容器用聚丙烯组合盖检验操作规程应齐全、有效 氯化钠注射液说明书检验操作规程应齐全、有效 氯化钠注射液外包装箱检验操作规程应齐全、有效 氯化钠注射液（中间体）产品检验操作规程应齐全、有效 氯化钠注射液（成品）检验操作规程应齐全、有效 应增加的检验操作规程 结论：通过对现场检查上述检验操作规程文件是否齐全，且是有效版本。 确认人：日 期： 复核人：日 期： 3.3.3.4 验证所需物料、中间产品、成品质量标准的确认 表表 10 所需物料、中间产品、成品质量标准的确认 合格标准验证所需物料均有经过批准的现行的质量标准，并能保证各物料按规定检验 确认方法现场确认质量标准齐全、有效 质 量 标 准文件编码检查结果 注射用水质量标准应齐全、有效 氯化钠质量标准应齐全、有效 药用炭质量标准应齐全、有效 三层共挤大容量注射剂膜质量标准应齐全、有效 三层共挤大容量注射剂袋质量标准应齐全、有效 输液容器用聚丙烯接口质量标准应齐全、有效 塑料输液容器用聚丙烯组合盖质量标准应齐全、有效 氯化钠注射液说明书质量标准应齐全、有效 氯化钠注射液外包装箱质量标准应齐全、有效 氯化钠注射液（中间体）产品量标准应齐全、有效 氯化钠注射液（成品）质量标准应齐全、有效 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第11页/共19页 结论：通过对现场检查上述质量标准文件是否齐全，且是有效版本。 确认人：日 期： 复核人：日 期： 3.3.3.5.物料确认验证 验证所需物料批号，生产企业、物料编号、报告书编号等，所有物料在期规定的有 效期内投放使用。 表表 11 验证所需物料一览表 合格标准 1验证所需物料均经检验合格并经质保部认可放行 2验证所需物料均从合格供应商处购进 确认方法岗位现场确认 报告书编号 物料名称供应商物料编码 批号：批号：批号： 氯化钠 药用炭 注射用水 三层共挤大容量 注射剂膜 输液容器用聚丙 烯 接口 塑料输液容器用 聚丙烯组合盖 氯化钠注射液 说明书 氯化钠注射液 外包装箱 结论： 通过检查表明所有物料是否从合格供应商购进，检查合格、审核放行。 确认人：日 期： 复核人：日 期： 3.3.3.6.检验试剂准备确认 根据检验操作规程和工艺验证进程，准备检验用试剂、试液，确认是否已对所用检 验试剂进行核对，确保检验工作按时完成。 3.3.3.7.质量控制点确认 12 表表 12 质量控制点、监控项目、监控频次 工序工序质量监控点质量监控点项项 目目频次频次 称量 核对原辅料品名、批号、数量、计 量器具有效、用前校正、双人复核 每批 滤芯 起泡点： 0.45um0.24Mpa 每批生产前、后 配 制 配制中间产品主药含量、pH值、性状、每批 印字、制袋、焊 帽 印字内容准确清晰，制袋、焊帽结 实美观 1次/1h 装量、可见异物1次/1h 灌 封 药液 微生物限度、不溶性微粒每批 蒸汽压力0.30.5MPa、 压缩空气压力0.40.6Mpa、 纯化水压力0.150.3 Mpa、 冷却水压力：0.20.4Mpa、 灭菌前检查 灭菌柜 灭菌温度121、时间15分钟每批 灭 菌 检漏真空压力-0.08 Mpa-0.1Mpa检漏时/班 灯检 灯检品外观、可见异物、印字、每袋标记随时/班 装箱数量、说明书、装箱单随时/班 包 装 说明书、大箱印字内容、数量、使用记录每批 3.3.3.8.验证人员培训确认 （1）验证人员培训合格标准：参加验证的人员都经过了严格的验证培训，能准确无 误的按照验证方案实施验证并及时记录。 （2）验证人员培训确认方法：检查培训记录 （3）培训确认： 通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加氯化钠注射液软袋线生产工艺 验证培训。 表表 13 验证确认 培训人员培训内容培训时间培训效果确认 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第13页/共19页 结论：通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加氯化钠注射液软袋线生产工 艺验证培训。 确认人：日 期： 复核人：日 期： 表表 1414 生产（验证）前检查项目、检查标准、检查频次及检查人 检查项目检查标准检查频次检查人 洁净室自净 时间 洁净室自净时间已达到工艺要求1 次/班 QA 洁净室状态 洁净室温度、相对湿度、压差应符合工 艺 要求 2 次/班 QA 清场合格证应有上批产品清场合格证副本。1 次/批 QA 人员穿戴应符合规定。1 次/班 QA 公用介质水电汽等公用介质应处于可供状态1 次/班 QA 指令与记录指令与记录已发至相应岗位1 次/批 QA 状态标识 生产状态标识: 所生产药品的品名、规 格、批号、数量应与生产指令相符。 设备状态标识: 设备应有完好标识并在 清洁效期内。 容器状态标识：容器应有清洁合格证并 在清洁效期内。 1 次/班 QA 表表 1515 清场检查项目、检查标准、检查频次及检查人 工序检查项目检查标准检查频次检查人 本批产品 遗留物 操作间、设备、容器、台面 不得存放与本批产品有关的 物料、中间产品及记录，残 损及剩余标签按规定销毁。 设备卫生目检设备内外无不洁痕迹。清洁清场 环境卫生 地面、门窗、顶棚、室内照 明灯、墙面无积灰、无结垢。 各种物品摆放整齐，定置定 位存放。操作间内不得存放 与生产无关的杂物。 清场结束后，QA 检查员按清场检 查标准逐项检查 合格后，在清场 记录上签字，发 清场合格证。 QA 14 3.4 灭菌注射用水生产工艺验证方案的实施 3.4.1 灭菌注射用水生产工艺流程概述（见第 14 页图 2：灭菌注射用水生产工艺流程及 区域图） 3.4.2 灭菌注射用水生产工艺验证方案的实施，主要确定关键的工艺变量、失败边缘、 建立经确认的可接受范围、测定工艺变量之间的相互关系。验证的关键要素是关键的产 品质量特性、关键的工艺参数以及工艺的耐受性。 3.4.3 该工艺验证方案充分祥细描述如何进行验证，使用什么设备和物料，规定由谁负 责执行、回顾、批准和记录。 3.4.4 根据该产品注册资料确定每批的处方量及批量；各成分的功能，物料及其编码， 检验规程及其质量标准（见第 9、第 10 页，表 9、表 10）。 灭菌注射用水工艺流程灭菌注射用水工艺流程 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第15页/共19页 饮用水 纯化水 注射 用水 安瓿瓶 注射用 水 理瓶 配制 粗滤 精滤 反渗透 多效蒸馏 灌、封联动机 灭菌检漏 灯检 印字 包装 过滤 入库 纸盒纸箱 洗 图例： C级 A级/C级 灭灭菌菌注注射射用用水水生生产产工工艺艺流流程程图图及及区区域域图图 3.5 验证实施与确认 按照确定的物料、生产设备、检验仪器由各验证小组按照验证方案，连续验证三批， 16 进行灭菌注射用水生产工艺验证。 3.5.1 验证时间： 表表 16 验证时间 产品名称产品规格 批次验证批号验证时间备注 1开始至 结束 2开始至 结束 3开始至 结束 5.2 验证小组 小组名称人员组成工作职责 文件起草组 1 起草验证方案 2 起草验证报告 3 进行验证培训讲解 4 负责验证文件记录的打印分发 5 负责验证文件记录的整理归档保存 验证培训组 1 负责组织员工进行验证培训 2 负责员工健康体检 验证实施组 1 负责验证产品的生产计划安排 2 负责验证物料的购进组织 3 负责验证在车间的具体实施 验证监督组 1 监督验证的正确实施。 2 负责验证取样或对样品的确认。 3 负责各项验证、试验记录，试验结果 送验证起草组前的审核。 验证检验组 1 验证所用物料、中间产品、成品的检 验 2 验证取样检验方法的技术确认 3 生产环境监测 验证审核组 1 验证方案、报告的组织审核 2 验证工艺参数、质量监控点设置审核 3 验证结果评价审核 6. .验证具备的条件 6.1 文件准备 6.1.1 生产工艺规程、岗位操作规程的确认 合格标准验证现场放有现行的岗位标准操作规程、验证所需文件记录 确认方法验证监督组岗位现场确认 岗位名称岗位操作规程名称现场确认结果 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第17页/共19页 车间灭菌注射用水生产工艺规程应齐全、有效 称量小容量注射剂称量岗位标准操作规程应齐全、有效 小容量注射剂浓配岗位标准操作规程应齐全、有效 配制 小容量注射剂稀配岗位标准操作规程应齐全、有效 理瓶小容量注射剂理瓶岗位标准操作规程应齐全、有效 灌封小容量注射剂灌封岗位标准操作规程应齐全、有效 灭菌检漏小容量注射剂灭菌岗位标准操作规程应齐全、有效 灯检小容量注射剂灯检岗位标准操作规程应齐全、有效 外包装小容量注射剂外包装岗位标准操作规程应齐全、有效 结论：通过对现场生产工艺规程，岗位操作规程的检查，验证用文件是否齐全，且为有 效版本。 确认人： 复核人： 6.1.2 验证所需物料、中间产品、成品质量标准的确认 合格标准验证所需物料均有经过批准的现行的质量标准，并能保证各物料按规定检验 确认方法现场确认 质 量 标 准文件编码检查结果 注射用水质量标准应齐全、有效 药用炭质量标准应齐全、有效 低硼硅玻璃安瓿质量标准应齐全、有效 灭菌注射用水说明书质量标准应齐全、有效 灭菌注射用水小盒质量标准应齐全、有效 灭菌注射用水外包装箱质量标准应齐全、有效 灭菌注射用水（中间体）产品量标准应齐全、有效 灭菌注射用水（成品）质量标准应齐全、有效 结论确认：通过现场检查上述质量标准文件是否齐全，且是有效版本。 评价人： 日期： 6.2 验证人员培训 6.2.1 合格标准：参加验证的人员都经过了严格的验证培训，能准确无误的按照验证方 18 案实施验证并及时记录。 6.2.2 确认方法 部检查培训记录 6.2.3 培训确认 通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加灭菌注射用水生产工艺验证的 培训。 确认人： 日期： 6.3 验证物料确认 合格标准 1验证所需物料均经检验合格并经质保部认可放行 2验证所需物料均从合格供应商处购进 确认方法岗位现场确认 报告书编号 物料名称供应商 批号：批号：批号： 药用炭 注射用水 低硼硅玻璃安瓿 灭菌注射用水说明书 灭菌注射用水小盒 灭菌注射用水外包装箱 结论： 通过检查表明所有物料是否从合格供应商购进，检查合格、审核放行。 确认人： 日期： 6.4 计量器具校验确认 仪器名称型 号生产厂家校 验 单位结论 高效液相色谱仪 电子天平应校验、在效期 电子天平应校验、在效期 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第19页/共19页 数显 PH 计应校验、在效期 数显 PH 计应校验、在效期 恒温培养箱应校验、在效期 智能微粒检测仪应校验、在效期 熔点仪应校验、在效期 智能热原仪应校验、在效期 总有机碳分析仪应校验、在效期 结果确认： 经现场检查，与药品生产相关的仪器、仪表和计量器具是否均按规定进行校验，都 在校验有效期内。 确认人： 日期： 6.5 检验试剂准备情况 根据检验操作规程，是否已对所用检验试剂进行核对，确保检验工作按时完成。 确认人： 日期： 6.6 验证情况 验证系统验证项目验证要点验证结果 空气净化系统洁净度 测试压差、换气次数、温度、湿度、 沉降菌、悬浮粒子等符合规定 应验证 纯化水系统纯化水质量验证周期内取样点水质监控结果应验证 注射用水系统注射用水质量验证周期内取样点水质监控结果应验证 纯蒸汽系统冷凝水质量冷凝水应符合注射用水标准应验证 空气压缩系统压缩空气质量无油性、压力、微生物应验证 控温能力及功能 如升降速度、搅拌、喷淋清洁效果 及称量准确度 应验证 配制系统 在线清洗灭菌清洗效果和灭菌效果应验证 灭菌柜 温度情况热分布、热穿透、灭菌效果可靠性应验证 起泡点试验 0.22um0.31Mpa；0.45um0.23M pa； 20 6.7 质量控制点确认 6.8 主要生产设备确认 工序设备名称材质规格型号数量生产能力生产厂家 配制浓配液罐316LPLG3001个300L/罐 宁波和信机械有 限公司 滤液可见异物无可见异物 滤液不溶性微粒 10m 以上，10 粒/ml 25m 以上，2 粒/ml 过滤系统适应性 过滤前后药液 pH 值应无明显变 化（0.1） 对药物成分的截留：药液除菌过 滤前后含量变化应小于 3.0% 微生物挑战性试 验证 滤液培养微生物数不得过 1 个 /100ml 试验合格。 灌封机灌封效果灌封速度、装量应验证 验证情况确认 公用工程、生产设备是否经过验证，并在验证周期内。 确认人： 日期 工序工序质量监控点质量监控点项项 目目频次频次 称量 核对原辅料品名、批号、数量、 计量器具有效、用前校正、双人 复核 每批 滤芯 起泡点：0.22um0.31Mpa， 0.45um0.23Mpa 每批生产前、后 配 制 配制中间产品pH值、性状、可见异物每批 装量、可见异物1次/1h 灌封药液 微生物限度、不溶性微粒每批 蒸汽压力0.30.5MPa、 压缩空气压力0.40.6Mpa、 纯化水压力0.150.3 Mpa、 冷却水压力：0.20.4Mpa、 灭菌前检查 灭菌温度121、时间15分钟每批 灭菌灭菌柜 真空检漏灭菌后检漏 检灯灯检品外观、可见异物随时/班 印字印字内容、清随时/班 装箱数量、说明书、装箱单随时/班包装 说明书、大箱印字内容、数量、使用记录每批 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第21页/共19页 稀配液罐316LPLG6002个600L/罐 钛棒过滤器316L L/h套 L/小时 精密过滤器316L L/h套 L/小时 立式超声波 洗瓶机 316LQCL1201台 2000034000 支/h 隧道式灭菌 干燥机 316L KSZ6204 3 1台 2000034000 支/h 安瓿 洗烘 灌封 生产 联动 机组 安瓿灌封机不锈钢AGF121台 2000034000 支/h 湖南千山制药机 械股份有限公司 灭菌灭菌柜不锈钢PSM1台 盘/柜 山东新华医疗器 械股份有限公司 灯检灯检台不锈钢YB-10台天津光学仪器厂 包装印字包装机不锈钢AYZ7001台 支/h 湖南千山制药机 械股份有限公司 检查确认以上设备均在验证周期内，且运转正常 确认人： 日期： 7.验证规程 按照确定的物料、生产设备、检验仪器由各验证小组按照验证方案，连续验证三批， 进行生产工艺验证。 验证时间： 7.1 药液配制及过滤系统工艺验证 7.1.1 产品规格：2ml/支 7.1.2 包装规格：10 支240 盒/箱。 7.1.3 批准文号： 7.1.4 配制处方： 处方量(2ml)100 支 (2ml)万支 注射用水 适量 适量 注射用水加至 2000ml 20000ml 批量批量：最大量：2ml 支 最小量：2ml 支 依据依据：中国药典2010 年版二部 7.2 配制工艺： 7.2.1. 配制工艺条件 7.2.1.1.操作前应检查罐及管道过滤系统应清洁，符合工艺要求方可投料。配制罐液位 计显示度灵敏。 22 7.2.1.2.应将处方的注射用水注入配制罐，冷却降温至 50-60左右，取样检测 PH 值合 格后，经 0.45um 钛棒过滤器、0.45um 滤芯（膜）过滤，取样检查可见异物，合格后方 可送入灌装室灌装。 7.2.1.3. 药液在过滤前须做滤芯（膜）的完整性测试，合格后方可使用。 7.2.1.4. 药液配制结束应在 12 小时内灌封。 7.2.1.5. 稀配罐在使用完毕后及时做好罐内及过滤系统清洁及灭菌，备用。 7.2.1.6.配制工作结束后及时做好清洁和清场工作，应符合清洁及清场要求。 7.2.1.7.认真做好配制记录，并复核。 7.2.2合格标准： A、配制过程各工艺参数均符合拟定的工艺要求 B、配制药液达到中间产品质量标准 7.2.3 配制中间品取样方法 药液循环过滤后，先将取样点阀门打开，放药液 1-2 分钟，靠近取样口打开取样瓶 塞取样（先用药液荡洗三次取样瓶），取样后立即盖塞送检。 7.2.4 验证用具：具塞三角烧瓶（150ml）1 个 7.2.5 配制工序中间产品质量及过滤器完整性检测结果记录 项目过滤器完整性及配制药液 质量 确认方法 过滤前后检测滤芯起泡点，依据灭菌注射用水中间产品质量标准及检验操作 规程对药液的PH值、性状、可见异物 等项目进行检验， 标准 0.22um 滤芯起泡点0.34Mpa、0.45um 滤芯起泡点0.24Mpa 性状：本品为无色的澄清液体；无臭，无味。 pH 值：应为 5.56.5 批 号结 论检查人 前： MPa 前： MPa 前： MPa 0.45um 后： MPa 后： MPa 后： MPa 前： MPa 前： MPa 前： MPa 滤芯 起泡点 检测结果 0.22um 后： MPa 后： MPa 后： MPa 批号单批结论检查人中间产品 检测结果 性状 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第23页/共19页 PH 值 可见异物 7.2.6 验证配制药液存放时间对药液 PH、微生物限度及质量的影响 可接受标准：PH： 5.56.5 微生物限度：含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过 1Cfu /100ml 细菌内毒素检查：0.5EU/ml 配制药液存放检测记录 时间PH含量微生物限度细菌内毒素结果检查人 0 小时 1 小时 2 小时 4 小时 4+8 小时 12+12 小时 24+12 小时 36+12 小时 备注：4+8 小时/12+12 小时/24+12 小时/36+12 小时表示“在药液转移开始 4 小时 灌装取样，取样后在 2025放置 8 小时/12 小时/24 小时/36 小时/48 小时后再进行 PH、含量、含菌量检查”。 7.3 洗烘瓶工序的验证 在缓冲间取理好的安瓿放在进料斗中，接通电源，开启进水阀，注射用水压力为 0.2MPa 以上，压缩空气压力为 0.3MPa，在操作画面上轻触“水泵启动”按键，水泵状 态指示灯由红色变成绿色，同时将循环水过滤罩内的空气排净。水槽注满水。打开循环 水控制阀，将压力调到 0.2MPa。打开喷淋水控制阀，将压力调到 0.05 MPa，启动超声波， 启动网袋。启动主机至设定转速，以球阀调节出瓶吹气压力，压力大小以出瓶顺利为准。 洗净后的安瓿，取无可见异物的注射用水检查安瓿应无可见异物。 7.3.1 洗瓶工序工艺控制参数 7.3.1.1 环境条件 频次项 目批 号生产日期标准要求时 间检查结果 温 度1826 24 7.3.1.2安瓿清洗效果试验记录 检查情况频 次 项目批 号生产日期标准要求 BME 检查结果 残留水无残留水 安瓿清洗 最终水检查 无可见异物 1 注射用水 冲洗压力 0.1mpa 残留水无残留水 安瓿清洗 最终水检查 无可见异物 2 注射用水 冲洗压力 0.1mpa 残留水无残留水 安瓿清洗 最终水检查 无可见异物 3 注射用水 冲洗压力 0.1mpa 7.3.2 灭菌干燥的验证 7.3.2.1 应按照小容量注射剂灭菌干燥岗位操作规程操作，打开电源，设定烘干杀菌 温度 250300. 调节网带频率速度 18Hz,保证安瓿在高温段灭菌 5 分钟以上。洗涤好 的安瓿输送进隧道烘箱内，检查干燥程度符合标准后使用。 7.3.2.2 环境条件 相对湿度45%65% 净化级别C 级 温 度1826 相对湿度45%65%2 净化级别C 级 温 度1826 相对湿度45%65%3 净化级别C 级 频次项 目批 号生产日期标准要求时 间检查结果 温 度1826 相对湿度45%65% 1 净化级别A 级/C 级 温 度1826 相对湿度45%65%2 净化级别A 级/C 级 温 度1826 相对湿度45%65%3 净化级别A 级/C 级 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第25页/共19页 7.3.2.3 灭菌干燥记录 检查情况 频 次 项目批 号 生产 日期 标准 要求 BME 检查结果 灭菌干燥温度 安瓿通过干 燥箱时间 1 送出的安瓿 温度 灭菌干燥温度 安瓿通过干 燥箱时间 2 送出的安瓿 温度 灭菌干燥温度 安瓿通过干 燥箱时间 3 送出的安瓿 温度 洗瓶注意事项：安瓿清洗灭菌后，必须在4小时内使用。如已超过则必须重新洗涤、 灭菌。 7.4 灌封工艺验证 应按照小容量注射剂灌封岗位操作规程操作，灌封开始时取样，检查可见异 物、装量合格后方可灌封。每小时检查一次可见异物，每 1 小时检查一次装量。装量控 制范围:2.052.15ml。 7. 4.1 环境条件 频次项 目批 号生产日期标准要求时 间检查结果 温 度1826 相对湿度45%65%1 净化级别A 级/C 级 温 度1826 相对湿度45%65%2 净化级别A 级/C 级 温 度1826 相对湿度45%65%3 净化级别A 级/C 级 26 7.4.2 灌封装量检测记录 取样部位(针头号)频 次 批号 生产 日期 时 段1#2#3#4#5#6#7#8#9#10#11#12# B M1 E B M2 E B M 3 E 1 平均装量(ml) B 2 平均装量(ml) M 3 平均装量(ml) E 装量差异 7. 4.3 可见异物检查记录 频次批 号生产日期项目标准要求检查时间检查情况检查结果 1 可见异物 检查 应无 可见异物 2 可见异物 检查 应无 可见异物 灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第27页/共19页 3 可见异物 检查 应无 可见异物 7.5 灭菌的工艺验证 7.5.1 应按照小容量注射剂灭菌岗位操作规程操作，灭菌前，应核对品名、批号、规 格、数量，按规定的灭菌操作规程操作。设定灭菌温度为 121，15 分钟。灭菌过程中 操作人员不得擅自离开，并密切注意（温度、压力、时间）自动检测及记录装置的运行 情况，应及时做好记录，如有异常情况应及时处理。 检漏:产品灭菌后应进行真空检漏。检漏的真空度必须在-80Kpa 以上方可进行。 灭灭菌后药品必须逐柜取样，按柜编号做无菌试验。药品应分柜次分区存放，并做 好状态标志。严禁混放。 灭菌后的产品要放上状态标志卡，质监员应不定期抽查状态标志的执行情况。 7. 5.2 灭菌试验记录 检查情况 频 次 批 号 生产 日期 项目标准要求 BME 检查结果 压力 0.1100.115 Mpa 温度121 灭菌时间15 分钟 生物指 示剂 一同灭菌培 养后无菌 压力 0.1100.115 Mpa 温度121 灭菌时间15 分钟 生物指 示剂 一同灭菌培 养后无菌 28 压力 0.1100.115 Mpa 温度121 灭菌时间15 分钟 生物指 示剂 一同灭菌培 养后无菌 7.6灯检的工艺验证 7.6.1 应按照小容量注射剂灯检岗位操作规程检查药品，同时注意剔除炭化、瘪头、 尖头泡头、漏封、装量不合格等不合格品。灯检操作人员的视力应在 5.0 以上,无色盲， 每年检查一次。 7.6.2 灯检工艺验证检查记录 频次批号生产日期取样数 灯检合 格品数 灯检合格率 （%） 检查结果 B M1 E B M2 E B M3 E 7.