课件：系统性红斑狼疮诊断与治疗.ppt

系统性红斑狼疮诊断与治疗,福建医科大学附属协和医院 郑祥雄,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）,自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病 SLE临床表现复杂多样，多数呈隐匿起病。 血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是SLE的两个主要临床特征,系统性红斑狼疮,病因 多因素（遗传、性激素、环境、感染、药物、免疫） 流行病学 与种族的关系 与年龄的关系 与性别的关系,临床表现,全身症状 皮肤黏膜 关节和肌肉 肾脏 神经系统 血液系统 肺部 心脏 消化系统 其他,临床表现-全身症状,起病可为隐匿性、急性或暴发性 异质性，可累及一个或多个系统 活动期常有全身症状，乏力、体重减轻及发热,临床表现-皮肤与粘膜,蝶形红斑、盘状红斑等 口腔溃疡 30% 脱发 活动期 40% 非疤痕性，可表现为：斑片状脱发、弥漫性稀发、全秃、狼疮发等。 雷诺现象 30% 网状青斑、冻疮样皮损 光过敏 40%,蝶形红斑,面部及躯干皮疹,雷诺氏现象,指掌部 红斑,盘状红斑,狼疮的皮肤表现,系统性红斑狼疮：手指坏疽,系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹,亚急性皮肤型红斑狼疮： 鳞屑丘疹样皮疹,亚急性皮肤型红斑狼疮： 环形皮疹,日晒后 大疱样皮疹,临床表现-皮肤、粘膜,口腔/鼻溃疡 多为无痛性，合并感染，或累及咽部、口唇等可出现疼痛，通常与病情活动有关。 好发部位： 颊、硬腭、唇,临床表现-肌肉关节,常出现对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏 SLE可出现肌痛和肌无力，少数可有肌酶谱的增高。 无菌性股骨头坏死。 激素所致的肌病,临床表现-心血管系统,心脏病变 50%55% 心包炎：尸检平均50%60%，35%有临床症状 心肌病变：尸检 50% 心内膜炎：15%60% 非细菌性疣状心内膜炎 心律失常：34%70% 冠状动脉病变：42% 高血压：40%70%,临床表现-呼吸系统,肺胸膜病变 18%90% 胸膜炎：24%，70% 为双侧，30% 为单侧 狼疮肺炎：30% 肺动脉高压：14% 肺间质纤维化：1%6%,临床表现-狼疮性肾炎,属于SLE的严重临床表现 在5-25%的患者中为最初临床表现 文献记载的患病率为 30-50% 如果所有SLE患者均进行肾穿刺，则有超过95%的患者呈现组织病理学变化,狼疮性肾炎的病理分型 (International Society of Nephrology 2003),New classification I-VI, Weening et al. J Am Soc Nephrol 15 24-50, 2004,临床表现-NPSLE,神经精神-SLE 中枢系统 外周神经 弥漫性 局灶性 混合性 可能相关的抗体：ACL 抗 r-RNP 抗体；抗体神 经元抗体,1999年ACR NPSLE的分类-CNS,无菌性脑膜炎 脑血管病 脱髓鞘综合征 头痛（偏头痛、良性颅压高） 运动障碍（舞蹈病） 肌病 急性意识障碍 癫痫 抑郁症 认知功能障碍 情感障碍 精神异常,NPSLE诊断相关,必须被排除非系统性红斑狼疮相关原因（尤其是感染，代谢紊乱，药物不良反应） 大部分NPSLE发生在SLE初发时或诊断后前2-4年，常伴（50-60）全身狼疮活动 MRI 可以帮助识别： 缺血/血栓性病变 T2加权白质病变：在无其他因素的情况下（年龄增加，长期存在的系统性红斑狼疮，动脉粥样硬化的危险因素，心脏瓣膜病）可反映狼疮中枢神经系统的活动,临床表现-其他,血液系统： 70%SLE 慢性贫血，10%溶血性贫血，Coombs试验+,WBC下降，PLT下降 消化系统： 10% 的 SLE 为首发症状厌食，呕吐，恶心腹痛急性胰腺炎肝脏肿大和肝功异常 SLE的眼部受累包括结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，视神经病变可以导致突然失明。 SLE常伴有继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，表现为口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性,免疫学检测-ANA及抗体谱,诊断标准 or 分类标准,目前，尚无任何SLE分类标准被正式验证为诊断标准 分类标准仅仅是SLE诊断的重要辅助工具,分类标准的变迁,红斑狼疮是一异质性疾病， 从局限性盘型红斑狼疮（DLE）、亚急性皮肤型红斑狼疮、和深部红斑狼疮到系统性红斑狼疮（SLE） 有无系统性症状是影响患者预后的决定性因素 自1948年以来在美国、英国、日本和中国等国家地区已有20多种SLE分类标准相继提出 分类标准的变迁映射了人类对狼疮这种疾病的不断加深的认识,1997年ACR分类标准,颊部红斑固定红斑，扁平或高起 在两颧突出部位盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕 光过敏 对日光有明显的反应，引起皮疹 从病史中得知或医生观察到口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡 一般为无痛性关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液 浆膜炎 胸膜炎或心包炎 肾脏病变 尿蛋白0.5g/24小时或+，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型） 神经病变 癫痫发作或精神病， 除外药物或已知的代谢紊乱血液学疾病溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少 免疫学异常 抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（后者包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者之一） 抗核抗体 在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常,1997年ACR分类标准,SLE分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性均较高，分别为86%和93% 。,1997年ACR分类标准特点,基于1982年标准制订的 相比于1982年的标准，1997年对分类标准的第十条标准（免疫学异常）进行改进或补充：1. 取消(a)项即LE细胞试验；2. (d)项改为抗磷脂抗体阳性试验：1).IgG或IgM抗心磷脂抗体阳性，2).标准方法检测狼疮抗凝因子阳性，3).梅毒血清学试验假阳性苍白螺旋体固定试验（Treponema pallidum immobilization）或荧光螺旋体抗体吸附试验阳性持续六个月以上,2009年SLICC的修订,1982、1997标准仍有不足 皮肤病学标准太多 非侵蚀性关节炎是否需要影像学定义？ 浆膜炎是否应该包括腹膜炎？ 24h尿蛋白定量和管型 VS 尿蛋白/肌酐、尿沉渣 肾活检的重要性体现? 神经系统表现仅包括精神病和癫痫，而狼脑可有19种不同表现。 是否应该纳入临床采用的低补体血症？ 不能体现抗dsDNA检测方法的差异。白细胞降低和淋巴细胞降低均无除外药物影响。 系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC）在2009年ACR大会上公布了对ACR SLE分类标准的修订版,2009年SLICC对1997分类标准的修订,临床标准: 急性或亚急性皮肤狼疮表现; 慢性皮肤狼疮表现; 口腔或鼻咽部溃疡; 非瘢痕性秃发; 炎性滑膜炎 ,并可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛,伴晨僵; 浆膜炎; 肾脏病变: 用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型； 神经病变:癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态）； 溶血性贫血; 白细胞减少 (至少1次细胞计数 4.0109/L)或淋巴细胞减少 (至少1次细胞计数 1.0109/L) ; 血小板减少症 (至少 1次细胞计数100109/L)。,2009年SLICC对1997分类标准的修订,免疫学标准: ANA滴度高于实验室参考标准（LRR）； 抗dsDNA抗体滴度高于LRR(ELISA法测需2次高于LRR) ； 抗Sm抗体阳性； 抗磷脂抗体：狼疮抗凝物阳性/梅毒血清学试验假阳性/抗心磷脂抗体是正常水平2倍以上或抗2GPI中滴度以上升高； 补体减低：C3、C4、CH50； 无溶血性贫血，但直接Coombs试验阳性。,2009年SLICC对1997分类标准的修订,确诊条件： 肾脏病理证实为狼疮肾炎并伴ANA或抗dsDNA 阳性； 以上临床及免疫指标中有4条以上符合（至少包含1项临床指标和1项免疫学指标）。 该标准敏感性94%，特异性92%,2019/8/5,33,可编辑,2009年新标准的特点,敏感性更高，特异性相似，有利于早期诊断 此标准与1997年ACR修订的标准比较，蝶型红斑和盘型红斑改成了急性或亚急性皮肤狼疮表现和慢性皮肤狼疮表现，这比过去更加全面，因为SLE的皮肤损害可以是多种多样的 将非瘢痕性秃发作为标准之一，而取代了光过敏 对SLE的关节炎进一步明确了含义，一定是有炎性滑膜炎表现而不是单纯的关节痛,2009年新标准的特点,在免疫学指标中强调了如果用ELISA法检测抗Ds-DNA抗体应有2次高于实验室参考标准；抗心磷脂抗体检测要高于正常水平2倍以上，增加了2GPI、补体及有溶血性贫血但Coombs试验阴性。实际上对免疫学指标更加细化了。 在确诊条件中强调了肾脏病理的重要性，如肾脏病理证实为狼疮性肾炎，只要有ANA或抗dsDNA 阳性即可确诊； 另外，在临床及免疫指标中有4条以上符合可诊断SLE的基础上，强调了至少包含1项临床指标和1项免疫学指标,狼疮活动度评估,SLE活动性和病情轻重程度的评估是治疗方案拟订的先决条件 SLEDAI评分，SLAM、BILAG等也常用,系统性红斑狼疮疾病活动性指数记分 （systemic lupus erythematosus disease activity index score, SLEDAI Score）,轻型SLE,SLE诊断明确或高度怀疑，但临床稳定且无明显内脏损害。SLEDAI积分10分。,中度活动型SLE,中度活动型狼疮是指有明显重要脏器累及且需要治疗的患者，SLEDAI积分在1014分。,重型SLE,心脏：冠状动脉血管受累 ,心内膜炎，心肌炎，心包填塞，恶性 高血压； 肺脏：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎缩，肺间质纤维化； 消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎； 血液系统：溶血性贫血，粒细胞减少(WBC1,000/mm3 )，血小板减少(50,000/mm3 ) ，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成； 肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾炎，肾病综合征； 神经系统：抽搐，急性意识障碍，昏迷，脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎/多神经炎，精神性发作，脱髓鞘综合征； 其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等,狼疮危象,指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重的狼疮性肺炎、严重的狼疮性肝炎、严重的血管炎等。,治疗-病人宣教,正确认识疾病 避免过多的紫外光暴露 避免过度疲劳 自我认识疾病活动的征象 配合治疗，遵从医嘱，定期随诊 自觉病情开始有活动迹象时，及时休息,治疗,对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素，如注意控制高血压，防治各种感染 药物治疗注意个体化,治疗常用药物,糖皮质激素 羟氯喹 环磷酰胺 硫唑嘌呤 甲氨蝶呤 霉酚酸酯：有效的控制IV型LN活动,轻型狼疮的治疗,非甾类抗炎药（NSAIDs）可用于控制关节肿痛。 抗疟药羟氯喹0.4mg/d，分两次服。主要不良反应是眼底病变，有视力明显下降者，应检查眼底，明确原因。另外有心脏病史者，特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。 小剂量激素，（如泼尼松10mg/d）可减轻症状。 权衡利弊必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。,中度活动型狼疮的治疗,糖皮质激素（泼尼松 0.5-1mg/d/kg） 联合羟氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。,重型SLE的治疗,治疗包括：诱导缓解和维持治疗 诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复），但应注意并发症，尤其是感染、性腺抑制等。,狼疮危象的治疗,治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。 通常需要大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，针对受累脏器的对症治疗和支持治疗，以帮助患者度过危象。 后继的治疗可按照重型SLE的原则，继续诱导缓解和维持巩固治疗,急进性肾小球肾炎,为判断肾损害的急慢性指标，明确肾损病理类型，制定治疗方案和判断预后，应抓住时机肾穿 对明显活动、非纤维化或硬化等不可逆病变为主的患者，应积极使用激素（泼尼松2mg/（kg.d），或使用大剂量MP冲击疗法，同时用环磷酰胺0.40.8g，每2周静脉冲击治疗 治疗包括纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症，防治感染，纠正高血压，心衰等合并症，为保护重要脏器，必要时需要透析支持治疗,狼疮性肾炎（LN）治疗,LN是狼疮中最常见，最致命的系统损害之一 近来，关于LN的诊断和临床研究有较多进展 各大风湿病学会或肾脏病学会都在近期相继发布狼疮性肾炎的诊治建议,型LN的诱导治疗方案(ACR),V型LN的治疗方案（ACR）,EULAR/ACR,两个指南均强调病理分型的指导作用 MMF因疗效相当，副作用少，超越CYC,但基于经济条件及医保普及程度在国内恐怕还难以推广 指南建议级别是不同的，RCTs的A级别最高，在运用中应当注意 可以作为治疗参考，但亚洲人群的病例数较少，耐受剂量也与欧美地区人群有差异 最终还是要结合患者的具体情况来决定,神经精神狼疮,弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的基础药物上强调对症治疗，包括抗精神病药物（与精神科医生配合），癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗，注意加强护理 ACL相关神经精神狼疮，应加用抗凝、抗血小板聚集药物 有全身血管炎表现的明显活动证据，应用大剂量MP冲击治疗 中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内，在除外中枢神经系统感染的情况下，可试用地塞米松10mg，或地塞米松10mg加MTX10mg鞘内注射，每周1次，共23次,重症血小板减少性紫癜,血小板2万，有自发出血倾向，常规激素治疗无效（1mg/（kg.d），应加大激素用量用至2mg/（kg.d）以上 还可静脉滴注长春新碱（VCR）12mg/周（36）次 静脉输注大剂量人静脉用免疫球蛋白（IVIG），