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抗磷脂综合征的临床进展,内容概括,抗磷脂抗体 抗磷脂综合征 灾难性抗磷脂综合症（CAPS） CAPS的治疗,1 2 3 4, ,是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体 主要包括, ,抗心磷脂抗体 抗2糖蛋白抗体（ 抗2GP-1抗体） 狼疮抗凝物（LA） RPR,见于多种风湿病,弥漫性结缔组织病：系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征、混合性结缔 组织病、类风湿关节炎,其他, ,药物诱发性疾病 感染 神经系统疾病,抗磷脂抗体（aPL）,内容概括,抗磷脂抗体 抗磷脂综合征 灾难性抗磷脂综合征（CAPS） CAPS的治疗,1 2 3 4,APS的发病机制 抗磷脂抗体,内皮细胞 粘附分子的表达 组织因子合成上调 与凝血调节蛋白（蛋白C，凝 血酶原，血纤维蛋白溶酶）发 生相互作用,血小板 糖蛋白2b-3a表达 血栓素A2合成上调 补体活化 其他导致易栓情况（炎症， 雌激素等）,单核细胞 组织因子合成上调 易栓状态 血栓形成,临床表现,APS是一个临床疾病谱 APS,无症状，不满足 诊断标准 没有诊断标准中 的APS症状 其他非经典APS 表现,有症状，满足 APS诊断标准 有1次以上胎儿丢 失 1次以上不到34 周的早产,有症状，满足 APS诊断标准 动脉血栓形成 静脉血栓,有症状，CAPS 肯定的CAPS 可能的CAPS,3次以上10周以 前的胎儿丢失,动脉+静脉血栓 形成,1998年原发性APS的分类标准（Asherson） 临床表现： 1）静脉血栓；2）动脉血栓；3）习惯性流产；4）血小板减少 实验室指标： 1）IgG-APL（+）（中高滴度），2）IgM-APL（+）（中高滴度） 3）LA（+） 诊断条件： 1）满足1条临床表现指标+1条实验室指标； 2）APL（+）2次，间隔3个月； 3）随访5年以排除SLE或其他疾病,1998年APS诊断标准（Sapporo标准） 一项临床表现 实验室检查 中、高滴度的抗磷脂抗体阳性，包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物， 至少在6个月内重复检查均为阳性,2006年更新的Sapporo诊断标准, 血管栓塞 妊娠异常 磷脂抗体阳性，至少在12 周的时间间隔内检测,临床标准 实验室标准,二项修改： 1. 抗体检测的时间间隔改为12周； 2. 将抗2GP-1抗体的检测纳入实验室诊断标准中,连续3次或以上的10周前的自然流产（除外母体解剖异常所致 流产或激素异常或父母染色体异常）,临床标准 血管栓塞 动脉、静脉或心血管血栓形成（血栓需经相应的影像学或组织 病理学得到证实，发生血栓的血管没有明显血管炎的表现） 妊娠异常 一次以上的 孕龄在10周以上的胎儿丢失（经超声检查证实，胎 儿外表无异常表现） 一次或一次以上34周前因子痫或严重子痫前期或胎盘功能异常 造成的早产,实验室标准 血浆狼疮抗凝物阳性 抗心磷脂抗体IgG或IgM亚型阳性，或二者均为 阳性，为中或高滴度阳性（经标准的ELISA方法 检测） 抗2GP-1抗体的IgG或IgM阳性，或二种亚型 均阳性（经标准ELISA方法检测） 至少在12周内的时间间隔内检测为阳性,APS的治疗 治疗原则： 防止血栓形成 提高妊娠成功率及母婴存活率 治疗目的 将发生血栓、胎儿丢失、子痫前期、胎盘功能不全、胎儿 生长迟滞以及需要提前终止妊娠的可能性降到最低,无症状APS患者的治疗,血栓的预防治疗,停止抗凝的指征 APS发生血栓的患者，抗凝治疗无限期,IvIg在预防血栓事件复发中的作用 经抗凝治疗无效的患者，IvIg 300-400mg/Kg/日，3- 5日，每月1次 减少血栓复发率,Sara Tenti，Autoimmunity Reviews，2015，,APS与不良妊娠关系密切 与流产的相关性 与早期流产相关 与第2和trimester胎儿 丢失和死胎相关 APS造成不良 妊娠的机制 补体活化，而非血栓形成,APS合并妊娠的治疗原则,抗凝治疗 肝素是治疗APS的核心药物 除抗凝外，肝素还具有 抑制aPL与蛋白结合 抑制补体活化、预防妊娠丢失,肝素的使用 普通肝素：5000IU皮下注射 低分子肝素：依诺肝素4000-6000IU皮下注射,IvIg治疗APS所致妊娠丢失 适应症： 对传统治疗（HCQ+LDA+LMVH）无效的患者 有其他自身免疫性疾病的表现或伴有感染 有抗凝治疗禁忌的患者 IvIg治疗：提高活胎率，降低产科并发症,治疗APS的新药物 新型口服抗凝药物 抗Xa因子药物 (利伐沙班10mg/日， 阿哌沙班5mg BID，依度沙 班) 凝血酶抑制剂 (达比加群150mg或220mgQD) 他汀类药物 B-cell去除(利妥昔单抗) 补体抑制：C5a抑制剂,凝血酶抑制剂和抗Xa因子治疗 凝血酶抑制剂，沙班类药物 固定剂量，不需要监测INR值 抗凝效果肯定，个体差异小 药物相互作用少 安全，出血发生率低 孕妇禁忌,氟伐他汀 20mg/日治疗1月，单个核细胞组织因子、VEGF的表 达，血清Annexin II的表达下调,他汀类药物 可能机制 他汀类药物通过抑制粘附分子、IL-6来干扰aPL诱导的内皮细胞 活性 他汀类药物可以抑制组织因子表达上调 他汀类药物可以降低脐带血内皮细胞VCAM-1的表达 临床研究，,2019/8/6,25,可编辑,内容概括,抗磷脂抗体 抗磷脂综合症 灾难性抗磷脂综合症（CAPS） CAPS的治疗,1 2 3 4,CAPS 罕见的致死性自身免疫性疾病 绝大多数为女性：72% 诱因： 感染(22%), 手术(10%), 停止抗凝治疗(8%), 药物（7%), 产科并发 症(7%) 、肿瘤(5%) 半数以上患者有APS病史 肺、肾脏、心脑血管是最主要的受累器官, 肾脏 71%, 肺,64%, 脑血管 62% 心脏 51% 皮肤 50%,CAPS的临床表现 器官受累情况：,外周血管 34%,胃肠道 25%,脾脏 19% 肾上腺 13%,可能的 CAPS,CAPS的临床表现一组疾病的重叠 肯定的,CAPS,类CAPS 样表现,CAPS 血栓风暴 微血管病 性APS,CAPS的定义 3个器官或组织发生血栓或栓塞 临床表现同时出现或在1周之内出现 至少在一个受累器官或组织的病理证实有血栓 引起的小血管闭塞 2次aPL检查为（+） 组织学证据：容易获取的组织，如皮肤、肾脏等,可能的CAPS 2个器官或组织发生血栓或栓塞 临床表现同时出现或在1周之内出现 至少在一个受累器官或组织的病理证实有血栓引起的小 血管闭塞 2次aPL检查为（+）,可能的CAPS 3个器官或组织发生血栓或栓塞 第3个组织或器官的受累出现在1周以上但在1月之内 至少在一个受累器官或组织的病理证实有血栓引起的小 血管闭塞 2次aPL检查为（+）,可能的CAPS 3个器官或组织发生血栓或栓塞 临床表现同时出现或在1周之内出现 没有病理学证据 2次aPL检查为（+）,伴或不伴有出血、HIT等,“CAPS”样临床表现 即使采用了华法林或其他的抗凝治疗，仍然反复发生血 栓性事件 发生血栓形成的同时伴有出血 孤立的微血栓形成同时伴有出血，如肺出血、肾上腺出血 重度血小板减少,微血管病性APS 血栓性微血管病 + 抗磷脂抗体 血栓性微血管病 定义 由于纤维素和/或血小板聚集形成的栓塞造成小动脉和毛细血管阻塞，造成微血管病伴组织缺血 如果伴有溶血，称为血栓性微血管病性并溶血性贫血（TMHA）,血栓风暴（Thrombosis storm） 定义 发病年龄在55岁以下 伴有2种以上下述表现 急性、2次以上动脉和/或静脉血栓事件、和/或血 栓性微血管病 少见部位血栓形成，如大脑静脉窦血栓形成、腹腔 内血栓等 病情呈进展性或近期内无法解释的病情反复 抗凝治疗无效或对治疗的反应不佳,内容概括,抗磷脂抗体 抗磷脂综合症 灾难性抗磷脂综合症（CAPS） CAPS的治疗,1 2 3 4,CAPS的治疗 下述治疗措施的联合治疗: 抗凝 糖皮质激素 血浆置换 IvIg 其他治疗 CTX B细胞去除 抑制补体活性 CAPS的存活率：死亡率经上述治疗后由53%降至33%,抗凝治疗的注意事项 监测APTT时间尤其当基线APTT时间已经延长的患者 抗凝目标为基线PTT的1.5-2倍 不使用负荷剂量，每6小时检测一次 监测Xa因子水平 出血的风险 近期有缺血性脑卒中以及出血的患者禁用 与血液科专家密切合作,糖皮质激素 aPL的特殊作用 2GP-1可以诱导NF-KB移位，引起致炎性状态 糖皮质激素可以降低NF-KB移位，减少细胞因子的合成，具 有抗炎作用,IVIg在治疗CAPS中的作用 有报道IvIg治疗有效 最新指南指出： 糖皮质激素+免疫抑制剂+血浆置换+IvIg联合治疗CAPS,使用IvIg的注意事项 不同时使用渗透压高的药物 减慢输注速度 充分水化 不使用葡萄糖溶解IvIg，尤其是患有肾脏疾病的患者,血浆置换 血浆置换是有效的 在进行血浆置换后使用IvIg 输注IvIg48-72小时后再进行血浆置换,CTX 可以改善SLE-合并CAPS患者的病情 改善SLE-APS患者的存活 但对原发CAPS的疗效没有系统研究来证实,B-细胞去除治疗-利妥昔单抗 B细胞参与aPL相关疾病的发病 CTLA-4Ig参与APS发病的启动 阻断BAFF可以防止APS疾病发作，延长存活时间 利妥昔单抗：1000mg，iv，第1天、第15天,抑制补体活化的治疗-Eculizumab Eculizumab（依库珠单抗）是一种人源性单克隆抗体 可以与C5结合，通过防止C5裂解成C5a和C5b来阻断溶血 阻止炎性C5a的释放 阻止细胞溶解性孔C5b-C9的形成 FDA已经批准用于治疗PNH