课件：单基因遗传病修改.ppt

影响单基因遗传分析的因素,表现度； 外显率； 拟表型； 基因的多效性； 遗传异质性； 遗传早现； 从性遗传； 限性遗传； 遗传印记； 延迟显性； X染色体失活； 不完全显性遗传； 不规则显性遗传； 共显性遗传； 同一基因可产生显性或隐性突变；,表现度(expressivity) 是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传的背景的不同，所表现的程度可有显著的差异； 分为重型，中型，轻型及顿挫型等。 当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无临床意义时，称为顿挫型(forme frust),如：G-6-PD缺乏症 (XR): 为X连锁显性遗传,其基因定位于Xq28;细胞内的糖代谢以无氧酵解为主,也有少量通过磷酸戊糖旁路;在红细胞戊糖旁路代谢中, G-6-PD可将6-磷酸葡萄糖上的氢传递给谷光甘肽(GSH), GSH具有抗氧化损伤的作用; 暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内死亡。 轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。 顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为G-6-PD缺乏症，易被忽视;,外显率(penetrance)： 是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比； Note:表现度和外显率是两个不同的概念，外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题，而表现度要说明的是在表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题；,拟表型(phenocopy)： 又称表现型模拟；是指由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似； 如严重蛋白质缺乏引起的恶性营养不良症(kwashiokor)，症状类似于遗传性疾病白化病； 如：使用药物（链霉素）引起的聋哑与常染色体隐性遗传的先天性聋哑，都有一个相同的表型；,基因多效性(pleiotropy)： 是一个基因可以决定或影响多个性状；,如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR) 原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶 继发症状：1、严重智力发育障碍； 2、黑色素减少，发色变浅 ； 3、激动行为，多动，反射机能亢进； 4、肌肉紧张过度； 5、患者有霉臭或鼠臭；,遗传异质性(genetic heterogeneity)： 是与基因多效性相反，指一种性状可以由多个不同的基因控制； 如：先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的； 又如：智能发育不全：可能由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定；,如用d和e分别代表这两个有关的隐性基因，父亲可能是ddEE（聋哑由纯合型dd引起）；母亲是DDee（聋哑由纯合型ee引起）；他们的子女将全是杂合子DdEe,每个基因位点上都有一个显性的正常等位基因，因此都有正常的听觉。我们把这种现象称为互补。,遗传早现 (genetic anticipation)： 指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加； 如：遗传性小脑性运动共济失调（Marie)型综合症是一种常染色体显性遗传病，发病年龄在35-40岁，子代30岁发病，孙代23岁就已瘫痪；,遗传早现： 20世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关； 如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1基因5不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。,从性遗传(sex-conditioned inheritance): 是位于常染色体上的基因，由于性别上的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异 如：秃顶，是常染色体显性遗传，是一种从头顶中心向周围扩展的进行性对称性脱发；一般35岁开始出现，常见于男性（杂合子男性表现为秃顶，杂合子女性不表现）；,限性遗传(sex-limited inheritance): 是位于常染色体上的基因,由于基因表达的性别限制,只在一种性别表现,而在另一种性别则完全不能表现; 这主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的,也可能受性激素分泌方面的差异限制; 如:男性的前列腺癌;女性的子宫阴道积水症;,遗传印记 (genetic imprinting): 又称为基因组印记或亲代印记,指因一个个体的同源染色体(或相应的一对等位基因)因分别来自其父方或母方,而表现出功能上的差异,当他们其一发生改变时,所形成的表型也发生不同的现象; 如：Huntington舞蹈病: 母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不会加重; 父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重;,X染色体失活（X inactivation): Lyon假说认为女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条,即为X染色体失活; 显示杂合子(manifesting heterozygote): 这是因为女性X染色体有随机失活现象，机遇使她大部分细胞中带有正常基因的X染色体失活，而带有隐性致病基因的那条X染色体恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状; 如:X连锁隐性遗传的血友病或Duchenne肌营养不良;,延迟显性(delayed dominance): 指杂合子在生命的早期,因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现,只在达到一定的年龄后才表现出疾病,这一显性形式称为延迟显性; 如：Huntington舞蹈病常于30-40岁间发病;,不完全显性(incomplete dominance): 也称为半显性 (semi-dominance)遗传,是指杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间,即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现;,不规则显性(irregular dominance)遗传: 是指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状,可在系谱中出现隔代遗传的现象; 如:多指(趾)症;,共显性(codominance)遗传: 是一对等位基因之间,没有显性和隐性的区别,在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来; 如:人类的ABO血型,MN血型;,同一基因可产生显性或隐性突变: 是指同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病; 如:11号染色体短臂的珠蛋白基因127位密码子的突变,使链的127位氨基酸从正常的谷氨酰胺变成了脯氨酸,形成Hb Houston,导致+- Houston-地中海贫血;遗传方式为常染色体显性遗传; 珠蛋白基因26位密码子的突变,使链的26位氨基酸从正常的谷氨酸变成了赖氨酸,形成Hb E,导致+- E-地中海贫血;遗传方式为常染色体隐性遗传;,分 子 病 - 血红蛋白病,分子病 Molecular disease 分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病; 1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念; 分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为: 1、血红蛋白病; 2、血浆蛋白病; 3、免疫球蛋白缺陷病; 4、膜转运蛋白病; 5、受体病 6、结构蛋白缺陷病;,2019/8/6,23,可编辑,异 常 血 红 蛋 白 病,由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。,主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病,镰 状 细 胞 病, 遗传方式：AR,形成原因： 链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。, HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人,镰状 细 胞 病,临床症状： 血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡 诊断：血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 电泳：有一“”区带,地中海贫血 珠蛋白链合成数量不平衡,最初发现在地中海地区居住的人群发病率特别高而得名，实际上世界各地都有发生，非洲和东南亚也比较常见。 珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成障碍造成链和链合成数量不平衡，引起的溶血性贫血称为地中海贫血。,地中海贫血由于珠蛋白基因的缺失或缺 陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 特点：b 都表现为低色素性贫血,地中海贫血由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。,地中海贫血,地 中 海 贫 血,地中海贫血,每条16号染色体上有两个Gene缺失程度不同，链合成部分或完全受到抑制，导致不同类型的地贫; 若一条染色体上缺失一个基因（）为+地贫，链合成减少; 若一条染色体上两个基因均缺失（ ）为0地贫，链不能合成;,胎 儿 水 肿,患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。,X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺,1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域,“先天代谢缺陷”概念提出,先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism):也称遗传性酶病,指由于遗传上的原因(通常是基因突变)而造成的酶蛋白质分子结构或数量上的异常所引起的疾病; 先天性代谢缺陷可分为:糖代谢缺陷,氨基酸代谢缺陷,脂类代谢缺陷,核酸代谢缺陷,内分泌代谢缺陷,溶酶体沉积病,药物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等;,“先天代谢缺陷”概述:,先天代谢缺陷产生机制,酶活性异常的遗传基础 结构基因突变酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。 调节基因突变酶合成速率下降，催化活性降低， 翻译后修饰加工障碍酶催化中心不完善，活性下降。,先天代谢缺陷代表疾病,氨基酸代谢病： PKU 白化病 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症,苯丙酮尿症,发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多 遗传方式：AR 缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶 遗传基因定位： PAH基因 12q24.1 全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变,白化病Albinism,发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶;导致终产物黑色素缺乏 遗传基因OCA1定位：11q14-q21,临床症状： 皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹