课件：急进性肾小球肾炎(2).pptVIP

一、 概述 1. 定义 为一组病情发展急骤，由蛋白尿、血尿迅速发展为少尿或无尿，肾功能在三个月内或更短时间迅速减退，GFR下降大于50%的一类肾小球肾炎的总称。,1914年Volhard和Fahr首先描述了其病理特征，据尸检资料发现此类病人肾小球Bowman氏囊内毛细血管袢周围充满大量细胞，因而称之为毛细血管外增生性肾炎。 1942年Ellis对此进行了临床描述，称之为急进性肾炎。,1966年Heptinstall又为它下了病理定义，强调病理改变以肾小球包曼氏囊内广泛的新月体形成为特征，故又称为新月体肾炎。目前发现此类肾炎还可表现为亚急性肾炎。 注意：急进性肾炎与新月体性肾炎的区别,注 意,通常来说,临床表现为急进性肾炎患者,多为新月体肾炎;而新月体肾炎患者,临床多表现为急进性肾炎综合征。然而值得注意的是也有少数的新月体肾炎患者表现为慢性肾炎综合征和(或) 慢性肾功能减退。,2. 发病率 可见于任何人种及婴儿以外的任何年龄，国内早期的文献报道发病率为0.5%-1.74%，明显低于国外报道的2%-5%。,国内有人报道在5244例肾活检中，发现72例新月体肾炎，其发病率为1.3%，男女比例为1：1.7，发病年龄为12-34（平均31.4）岁。另一组8 828例非移植肾活检中，154 例诊为新月体肾炎，占肾活检总数的1.74 %。 而国外新月体肾炎更常见于男性，男女比例为2：1。,3. 病因和分类 目前常采用免疫学及病理学进行分类,新月体肾炎的分类及病因(1) 原发性肾小球疾病,1.原发性急进性肾炎 I型：抗GBM抗体型，无肺 出血，抗GBM抗体阳性 II型：免疫复合物型，抗 GBM抗体及ANCA均阴性,1.原发性急进性肾炎 III型：寡免疫复合物，ANCA阳性 IV型：混合型，抗GBM抗体及ANCA 均阳性 V型：寡免疫复合物，抗GBM抗体及 ANCA均阴性,新月体肾炎的分类及病因(2) 原发性肾小球疾病,2.原发性肾炎并新月体形成 膜增殖性肾炎，II型常见 膜性肾病，伴或不伴抗GBM抗体 IgA肾病 纤维样肾炎 免疫触须样肾病 FSGS（罕见）,新月体肾炎的分类及病因(3) 原发性肾小球疾病,新月体肾炎的分类及病因(4) 感染性疾病,急性链球菌感染后肾炎 感染性心内膜炎 内脏或腹腔脓肿 乙肝或丙肝感染 支原体感染 组织胞浆病,新月体肾炎的分类及病因(5) 全身系统性疾病,SLE Goodpasture 综合征 过敏性紫癜 系统性多发性血管炎 微型多发性血管炎 Wegeners肉芽肿 Churg-Strauss综合征 其它类型血管炎,混合性冷球蛋白血症 复发性多发性结肠炎 淋巴瘤及其它肿瘤,新月体肾炎的分类及病因(6) 全身系统性疾病,别嘌呤醇 利福平 D-青霉胺 肼苯哒嗪,新月体肾炎的分类及病因(7) 药物相关性,二、发病机制 不同分型可能有不同的发病机制，但不同的免疫发病机制可同时存在于一种类型中，或存在于同一类型的不同时期。主要有以下发病机制。,1. 肾小球内抗GBM抗体的沉积 占10%-20%的急进性肾炎患者，血清中可检出抗GBM抗体，免疫病理检查可见肾小球内免疫球蛋白沿GBM呈线样沉积。,抗GBM抗体还可与肾小管基膜发生交叉反应，导致更为严重的小管间质损害。动物实验已明确抗GBM抗体为重要的致病因素，其抗原成分为IV型胶原3链的非胶原区即NC1。,至于抗GBM抗体产生的原因尚不明了，可能与肾小球GBM化学或生物化学性质改变而产生抗原性有关。,2. 肾小球内免疫复合物沉积 40%-70%的急进性肾炎患者，免疫病理或电镜检查发现免疫球蛋白和补体呈颗粒样沉积与肾小球毛细血管袢和系膜区，有力提示免疫复合物在其发病机制中起重要作用。,3. 肾小球内寡免疫复合物沉积 20%-40%的急进性肾炎患者免疫病理或电镜检查发现肾小球内无或仅有少量的免疫复合物沉积，因而认为体液免疫在此类肾炎的发生发展中不起重要作用，细胞免疫的作用则举足轻重。其中80%的患者可检出ANCA，提示ANCA在其发病过程中起重要作用。,4. 细胞免疫介导的炎症反应 通过实验发现新月体肾炎患者肾小球内及肾间质有单核巨噬细胞、CD4+及CD8+细胞是主要的浸润细胞，这些细胞可产生细胞因子及炎症介质而引起肾损害。另外，肾小球固有细胞也可产生细胞因子及炎症介质而造成自身肾组织的损伤。,5. 新月体的形成 目前大多数学者认为新月体内绝大部分为巨噬细胞。新月体的形成机制如下： 免疫攻击（PMN，C5b-9,M等）造成 GBM断裂及启动凝血，然后FIB进入肾小囊，纤维蛋白吸引单核细胞、壁层上皮细胞，细胞增殖形成新月体。,三、肾脏病理 1光镜 新月体的形成为其共同特征，新月体细胞的聚集至少有三层细胞，可延伸至毛细血管袢，并压迫血管袢。但也有一小部分病理类型较重的肾小球肾炎(如:MPGN)可表现为RPGN,新月体肾炎的病理诊断标准一般为新月体大于肾小囊面积的50%，受累的肾小球数目大于50%。,新鲜的新月体含有较多的红细胞、PMN和纤维蛋白沉积，称为细胞性新月体；含有部分结缔组织或纤维成分的新月体称为纤维细胞性新月体；而完全由纤维组织组成的新月体则称为纤维性新月体。,从细胞性新月体到细胞纤维性新月体和纤维性新月体的发展过程，与病程和病变的活动有关。局灶和节段性毛细血管袢坏死常见于抗GBM抗体介导及寡免疫复合物型急进性肾炎。,另外可见到内皮细胞和系膜细胞的增殖，以及PMN、单核细胞的浸润；肾小管-间质可伴急性病变。,2019/8/6,33,可编辑,CrGN,CrGN,2免疫组织学变化，免疫组化可提供急进性肾炎不同分类 抗GBM抗体介导的新月体肾炎可见免疫球蛋白（IgG常见）沿毛细血管壁、肾小管基膜呈线样分布。,免疫复合物型可见免疫球蛋白和补体呈颗粒样沉积。 寡免疫复合物型无免疫球蛋白或微量免疫球蛋白沉积,3电镜 GBM呈卷曲压缩状，可见断裂。抗GBM抗体介导及寡免疫复合物型的新月体肾炎很少发现有电子致密物的沉积。免疫复合物型可见电子致密物的沉积。 其它表现有毛细血管袢的塌陷伴基膜的皱折、断裂等,四、临床表现 发病年龄： 抗GBM抗体型， 20-32岁及50- 70岁年龄段。 免疫复合物型，青壮年多见。 寡免疫复合物型， 中老年多见。,全身症状：乏力、精神萎靡、 食欲不振 前驱感染史：免疫复合物型及 寡免疫复合物型多见 泌尿系表现：腰痛、蛋白尿、 血尿、水肿、高血压、肾功 能 迅速减退、尿量减少 其它：贫血、心衰、呼吸及消化系统等表现。,五、实验室检查 尿检：多为肾小球性血尿，可见红细胞、白细胞及颗粒管型；均伴有蛋白尿，大量蛋白尿者占10%-30%，尿FDP增加。,血常规：正色素、正细胞性贫血常见。 ESR升高，补体C3在免疫复合物型可下降。 血肌酐、尿素氮短期迅速升高 抗GBM抗体 ANCA B超：肾脏增大，皮髓界限消失,六、诊断 急性肾炎综合征表现，伴突出的少尿及进行性肾功能衰竭，应考虑本病，并结合实验室检查进行诊断，确诊依赖于肾活检，注意区分继发性急进性肾炎。,七、 鉴别诊断 1急性肾小管坏死 2急性间质性肾炎 3急性尿路梗阻 4. 系统性疾病：SLE、过敏性 紫癜、血管炎等,5药物相关性 6感染性疾病 7急性肾皮质坏死,八、治疗 治疗中注意：据免疫病理选择治疗方案、抑制急性炎症反应、限制肾小球硬化和间质纤维化、尽可能早期治疗。,1一般治疗 2类固醇激素 口服强的松（龙）一般只作为其它强化治疗的辅助措施。本病主要使用激素冲击治疗,甲基强的松龙0.5-1.0 g/ d （7-15mg/kg.d）,每日或隔日1 次,3 次为一疗程。间隔3-5 日后视病情可重复使用。 该方法适用于所有三种类型的RPGN。但对II、III型效果较好。,3.细胞毒药物,环磷酰胺 Cyclophosphamide ,CTX) CTX冲击治疗每20 30 天1 次, 每次0.75 1.0/M2 ,溶于4050 ml 生理盐水中静脉注射,或加于250 ml 生理盐水中静脉滴注,总疗程为57 个月(总CTX 剂量100 mg/ kg)。 硫唑嘌呤(Azathioprine) 一般是先用CTX取得疗效后再过渡到硫唑嘌呤,所以,它在免疫抑制治疗中只起辅助作用。 霉酚酸酯,4血浆置换或免疫吸附 强化血浆置换指每天或隔天应用新鲜血浆或5%白蛋白将病人血浆置换出24升，是I型RPGN的首选治疗方法。如经济条件许可，应治疗到病人血清中的抗GBM抗体浓度很低或转为阴性为止。一般病人需置换10次左右方可使抗体转阴。,然而在患者出现无尿，血肌酐600mmol/L，肾活检中85的肾小球有大新月体时则不再建议应用血浆置换，除非患者出现肺大出血时用于挽救生命。对于II、III型RPGN也可应用，血浆置换与应用甲基强的松龙和环磷酰胺的强化免疫抑制疗法相比并无额外益处。但是对于威胁生命的肺出血，特别是ANCA相关的RPGN III型，多数学者推崇血浆置换疗法，其控制肺出血的作用较为肯定、迅速。,5抗血小板治疗 6抗凝治疗 肝素、低分子肝素、 t-PA、尿激酶，有研究结果表明t-PA 可以显著地抑制型RPGN 纤维蛋白在肾小球基膜的沉积,抑制新月体形成,肾脏功能也显著改善。,I型 ANCA（+）：抗GBM滴度高或依赖透析 PE、Pred、CTX；抗GBM滴度低 MP冲击、Pred、CTX 肺出血： MP冲击、Pred ANCA（-）：Scr6mg/dl、新月体50% MP冲击或PE； Scr6mg/dl、新月体50% PE、Pred、CTX,II型 有节段性肾小球硬化（SGS）、 ANCA（+）MP冲击、Pred、CTX 无SGS、ANCA（-） MP冲击、Pred,III型 有SGS、ANCA（+） MP冲 击、Pred、CTX 无SGS、ANCA（-） MP冲 击、Pred,7透析支持治疗 8肾移植 对于抗GBM介导的新月体肾小球肾炎最好在抗GBM抗体转阴时进行肾移植，本病在肾移植后的复发率大致为10 % 30 % 。,9治疗新月体形成的新对策 （1）抑制巨噬细胞和T细胞 1）抑制IL-1和TNF的合成、分泌及与受体的结合。 对型RPGN实验动物进行了白介素1 受体拮抗剂(IL-1ra) 治疗试验，发现IL-1ra 可以显著地减轻蛋白尿，保护肾功能,抑制肾小球内细胞增殖，使肾小球内的巨噬细胞减少57 %,防止肾小球坏死,阻止新月体形成,完全阻断小管间质病变的发生,完全阻止肾间质内巨噬细胞的聚集及间质内T 淋巴细胞被激活。 2）阻断巨噬细胞（MCP-1及M-CSF）和T细胞（RANTES及MCP-1）的趋化因子,3）抑制局部巨噬细胞增殖 阻断巨噬细胞生产因子 M-CSF,（2）抗细胞间粘附分子1 和淋巴细胞功能相关抗原1 单克隆抗体,新月体的形成与单核细胞向肾小球囊腔迁移及白细胞与肾小球上皮细胞的相互作用有关, 所以有人对细胞间粘附分子1 (ICAM-1) 和淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1) 在大白鼠型RPGN 中的作用进行了研究,发现使用抗ICAM-1 和抗LFA-1 单克隆抗体可以显著地减轻RPGN 肾脏的病理和功能损伤。,（3）抑制巨噬细胞和T细胞活化 1） 阻断巨噬细胞的细胞活化因子（IFN-、MIF、IL-1、TNF-） 2） 阻断转录因子的活化（NF-B和NF-ATP） 3） 抑制细胞表面分子（B7、CD28 及CD2）和激动型细胞因子（IL-2、IL-12、IFN-），阻断T细胞的活化,（4）抑制纤维母细胞的聚集和基质 合成 1）阻断刺激纤维母细胞增殖因子（FGF、PDGF） 2）阻断促进纤维母细胞基质合成的因子（TGF-）,九、预后 1尿量 少尿或无尿者预后差 2新月体 研究显示新月体所占肾小球的百分比和肾衰的严重程度呈正比，纤维性新月体提示预后不良。,3肾小球毛细血管袢的病变