课件：常见消化道反应.ppt

化疗药物所致消化道不良反应及处理,常见消化道症状,1 口腔黏膜炎 2 纳差、食欲不振 3 烧心、返流 4 恶心、呕吐 5 腹泻 6 便秘 7 肝功能损害,恶心呕吐是威胁病人接受化疗的主要原因之一。,相关性恶心呕吐(CINV),疾病因素 梗阻，脑转移，前庭功能障碍，电解质紊乱（高钙、高糖、低钠）、氮质血症 精神因素 年龄、性格、性别、对疾病的认识、信心、以往治疗的体验。,化疗等相关治疗所导致的呕吐,化疗药物及其相关治疗 辅助药物（护肝护胃止呕。） 止痛药物 抑制骨质破坏药物 其他如抗炎心脏病药物等。 化疗药物,化疗等相关治疗所导致的呕吐,化疗导致呕吐的影响因素,危险因素 性别 年龄 饮酒史 晕动症 妊娠呕吐反应 焦虑症 既往化疗,影响结果 女 6y，50y较少见10单位每天少见 无晕动症少见 无妊娠呕吐反应少见 无焦虑症少见 无既往化疗少见,预期性呕吐 Anticipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,化疗,24小时,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,急性-化疗后24h内 延迟性化疗24小时以后至5-7天 先期性呕吐类似条件反射，指患者前次化疗引 起 的明显急性呕吐之后，在尔后的 化疗前所发生的呕吐。,分型,分级,NCI-CTC3.0 WHO标准 1级 食欲减退，但不改变饮食习惯 2 级 经口摄入东西减少， 明显体重减轻、脱水或营养不良； 需静脉补液24h； 3 经口摄入热量，或液体不足； 需静脉输液、胃管饮食或TPN24h， 4级 有生命危险 5级 死亡,0度 无 1度 恶心 2 度 短暂呕吐 3度呕吐需治疗 4度 难以控制的 呕吐,化疗导致的恶心呕吐的病理生理学,中枢机制 化疗药物直接刺激化学感受器触发区 (CTZ：位于血脑屏障之外) 激活的CTZ引发多种神经递质释放，进而刺激呕吐中枢,外周机制 化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜导致多种神经递质的释放 受体激活后经迷走神经向呕吐中枢传递信号,Adapted from Andrews PL, Naylor RJ, Joss RA. Supportive Care Cancer. 1998;6:197-203.,5-羟色胺 (5-HT3),-氨基丁胺,大麻酚类,乙酰胆碱,多巴胺 (D2),呕吐 恶心,组胺,P物质 (NK-1),内啡肽类,美国FDA批准药物在CINV领域上市,不同神经递质介导的呕吐,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2010,处理 鉴别发生呕吐的 原因，排除其他因素: 脑转移、肠梗阻、电解质紊乱等。 心理疏导及治疗 避免医源性因素，（减少口服药，及胃肠道不良反应药物） 进行预防性用药 个体化用药,常用的止吐药物,5-HT3拮抗剂昂丹司琼，格拉司 琼、托烷司琼、帕罗司琼 Neurokinin-1拮抗剂 Aprepitant 激素 地塞米松，甲基强的松龙 多巴胺受体拮抗剂：胃复安 镇静类药物：苯二氮卓类,高度致吐药物,非5-HT3拮抗剂组合 高剂量胃复安 激素 苯海拉明注射液 安定 完全控制率达到=60%,5-HT3拮抗剂组合 单用5-HT3拮抗剂=40-60% 5-HT3拮抗剂+ 激素=70-90% 优于非5-HT3拮抗剂组合 不同种类的5-HT3拮抗剂无差别 （短效） DXM标准剂量=20mg每次,中高度致吐药物,5-HT3拮抗剂组合 单用5-HT3拮抗剂=70% 5-HT3拮抗剂单用胃复安 5-HT3拮抗剂+ 激素=95% 不同种类的5-HT3拮抗剂无差别 （短效） 静脉用药与口服用药疗效相似,高致吐药物引起的迟发性呕吐,迟发性呕吐 发生机制不同，与5-HT3关系不密切， DXM单药安慰剂 5-HT3拮抗剂+DXM=DXM单药,5-HT3单药 胃复安+DXMDXM单药和安慰剂 胃复安（20mg qid）+DXM(8MG BID) D2-5控制率=50%。-不能耐受者用5-HT3拮抗剂+DXM,低度致吐化疗,地塞米松，胃复安， 镇静剂（安定类），精神疾病用药（氯丙嗪类）,抗抑郁药（多虑平等）H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂,预期性呕吐的治疗和预防,在5-HT3拮抗剂广泛应用临床前预期性呕吐在4个疗程后出现的比率=30%。 预期性呕吐发生后，所有的止呕治疗方法均无效（包括5-HT3拮抗剂） 预防和治疗 最好的预防方法是积极预防和治疗急性/迟发性呕吐。 阿普唑仑 0.5-2mg/天 行为干预,多巴胺受体阻断剂,-胃复安 通过抑制中枢CTZ中的多巴胺受体而提高阈值。 抑制胃肠平滑肌松弛，使胃肠平滑肌对胆碱能的反应增加，胃肠排空加快，增加胃窦部时相活性。同时促使上段小肠松弛，因而使胃窦、胃体与上段小肠间的功能协调。 使下段食管括约肌静止压升高，食管蠕动收缩幅度增加，因而使食管内容物廓清能力增强所致。 不良反应： 大剂量可致椎体外系反应；注射给药可致直立性低血压；刺激催乳素释放作用；诱发癫痫； -加用苯海拉明（作用大脑皮质呕吐中枢）-加强止呕及减轻椎体外系反应。,吗丁啉胃肠动力药,外周性多巴胺受体拮抗剂，直接阻断胃肠道的多巴胺D2受体而起促胃肠运动的作用。 对结肠的作用很小。 血-脑脊液屏障的渗透力差，对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用。,5-HT3受体拮抗剂,通过阻断消化道粘膜的5-HT3受体 药物：第一代 短效5-HT3受体拮抗剂 第二代 短效5-HT3受体拮抗剂 不良反应：选择性高，无锥体外系反应。 可诱发癫痫，头痛。,神经激肽-1（NK-1)受体的抑制剂,P物质是中枢和外周神经系统常见的神经递质 在消化道P物质能选择性与NK-1受体结合诱导出现呕吐反应 阻断NK-1受体与SP结合能阻断呕吐的发生 药物：Aprepitant（阿瑞 吡坦）， 美国FDA已经批准该药与5-HT3拮抗剂联合应用于高中度致吐化疗的止呕。 禁忌症：对本品过敏者,5-HT3受体拮抗剂上市历史,4种5-HT3受体拮抗剂防治急性呕吐Meta分析,经MEDLINE、CANCERLIT、EMBASE检索 纳入44个随机临床试验 N=12343名患者 按顺铂或非顺铂方案分组比较,K. Jordan,A. Hinke,A. Grothey,et al.Support Care Cancer 2007;15:1023-1033,第一代5-HT3受体拮抗剂疗效评价,格拉司琼托烷司琼=昂丹司琼,4种5-HT3受体拮抗剂Meta分析结果,格拉司琼3mg止吐效果优于昂丹司琼8mg，与24mg或32mg昂丹司琼相当 格拉司琼略优于托烷司琼 昂丹司琼与托烷司琼疗效相当，其略优于多拉司琼,四种止吐药物疗效基本相当 格拉司琼托烷司琼=昂丹司琼多拉司琼,Meta分析显示：短效5-HT3 受体拮抗剂 预防迟发性呕吐收效甚微,提示： 第一代5-HT3受体拮抗剂的止吐疗效主要发挥在急性期(第1天) 对于第2-5天的迟发性呕吐几乎没有作用，其止吐效力来自地塞米松 目前批准迟发性呕吐适应症的5-HT3受体拮抗剂仅有帕洛诺司琼,特有新结合位点,高选择性,强效性受体高亲和力,长效性受体内陷作用,独特构型新型变构性拮抗剂,第2代长效5-HT3拮抗剂的新突破,2019/8/6,31,可编辑,独特分子构型变构性拮抗剂,5-HT3竞争性拮抗剂,5-HT3变构性拮抗剂,帕洛诺司琼与5-HT3受体拮抗剂结合后，受体构象可发生变化，使其更适合于功能的需要,* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478,第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。 半衰期9h,帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%， 欧赛既使与5-HT3受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。 半衰期=40h,帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应,欧赛,第一代5-HT3受体拮抗剂,5-HT3受体,帕洛诺司琼受体内陷后与5-HT的亲和性降低,高亲和力,帕洛诺司琼受体亲和力是昂丹司琼的100倍，是格拉司琼的30倍。1-2,超长半衰期,帕洛诺司琼双结合位点 发挥强效止吐效应,1st vs 2st 5-HT3受体拮抗剂,第二代5-HT3受体拮抗剂 治疗CINV的地位及循证医学证据？,中度致吐(MEC) 标准0.25mg 重度致吐(HEC) 首次冲击剂量0.75mg +DEX 重复给药提高止吐CR,奠定帕洛诺司琼预防中度致吐化疗(MEC) 首选地位的3个关键性III期临床,Study 1 欧洲III期 帕洛诺司琼 VS 昂丹司琼 N=570 Study 2 北美III期 帕洛诺司琼 VS 多拉司琼 N=583 Study 3 中国II期 帕洛诺司琼 VS 格拉司琼 N=223,* 帕洛诺司琼0.25mg VS 多拉司琼 P= 0.017 帕洛诺司琼0.75mg VS 多拉司琼 P = 0.025,* 帕洛诺司琼0.25mg VS 昂丹司琼 P= 0.0003 * 帕洛诺司琼0.75mg VS 昂丹司琼 P 0.05,Study 2: VS 多拉司琼 100mg iv d1,Study 1: VS 昂丹司琼 32mg iv d1,欧洲563例 III期临床 无地塞米松,北美583例III期临床 5%地塞米松,*,*,Palonosetron 0.25mg (n=189) Palonosetron 0.75mg (n=189) Dolasetron 100mg (n=191),40%,35%,17%,19%,帕洛诺司琼 0.25/0.75mg 较昂丹/多拉司琼全程提高MEC止吐CR率,治疗失败时间 TTF (Time to treatment failure)至首次出现呕吐发作的时间或首次应用挽救药物治疗的时间,NCCN止吐指南(2004 V1-2009 V2) 帕洛诺司琼始终是预防中度CINV首选止吐用药(1级推荐),帕洛诺司琼+DEX VS 格拉司琼+DEX预防 DDP或AC/EC方案导致的重度CINV日本III期临床(N=1114),2006.7-2007.5 ： Mitsue Saito等在日本75家医院1114名日本癌症患者进行了多中心、随机、双盲、双模拟III期临床试验,Saito M et al. Lancet Oncol. 2009;10(2):115-24,无恶心患者比例,无呕吐患者比例,P=0.67,P=0.0023,P=0.0058,P=0.7145,P=0.0002,P=0.0117,帕洛诺司琼+地塞米松 VS 格拉司琼+地塞米松 防治HEC全程和延迟性恶心/呕吐更胜一筹,HEC(重度致吐化疗),DEX：地塞米松 20 mg 化疗前15 min i.v.,帕洛诺司琼+DEX VS 昂丹司琼+DEX 预防重度致吐化疗CINV北美和欧洲673对 III期临床,M.S. Aapro,S.M. Grunberg,G.M. Manikhas,et al.A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.,完全缓解率 CR:无呕吐和无解救药物,无呕吐患者比例,NCCN止吐指南(2009 V3)做出重要修改 帕洛诺司琼成为预防重度CINV首选止吐用药(2B级推荐),帕洛诺司琼(D1,3,5)+地塞米松防治接受5天顺铂化疗的睾丸癌患者CINV II期临床研究 (2007.美国),41名男性睾丸癌患者接受5天以顺铂为基础(20 mg/m2/day)化疗,Tim DeGroot,Lawrence Einhorn,Jackie Brames, et al. Multiple-day Palonosetron Antiemetic Regimen is Safe and Effective for Preventing Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Patients Receiving 5-day Cisplatin for Testicular Cancer. Support Care Cancer (2007) 15:12931300,给药方案,重复给药模式应对多日化疗,仅给1次PALO CR呈现滑梯状， 最佳止吐时间3天,隔日用药 +DEX CR 85-90% - DEX CR 70%,连续给药 +DEX CR 92-96%,NCCN 止吐指南 (2009 V2)多日化疗止吐原则,多日化疗止吐原则,5-HT3 RA和DEX HEC / MEC: 每天化疗前给予5-HT3 RA+DEX (iv / po) 延迟性呕吐: 化疗结束后再给予 DEX 2-3天 帕洛诺司琼 3天化疗: 帕洛诺司琼可代替每天给药的5-HT3 RA 多日化疗：为了提高止吐疗效往往会重复使用帕洛诺司琼，然而是每日给药还是更少用药，目前仍不清楚。 重复用药：重复应用0.25mg是安全的,增加剂量没有明显增加不良反应。 (基于既往II期临床曾使用90g/kg(30倍FDA批准的上市剂量)的剂量以及3个III期临床使用0.75mg的剂量) 阿瑞匹坦 HEC/ 延迟性呕吐: 可使用阿瑞匹坦 D1: 阿瑞匹坦+5-HT3 RA + Dex (化疗前1h) D2-3: 阿瑞匹坦+Dex D3: 增加阿瑞匹坦是否有效尚不清楚,(2B级推荐),MASCC 止吐指南(2008.3) 多日顺铂化疗止吐推荐,帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松 (推荐级别：MASCC:High ASCO:A),MASCC:肿瘤支持多国协作组织,2个止吐指南解读,美国NCCN止吐指南认为帕洛诺司琼对于多日化疗患者是可以重复给药的，不会增加毒副反应，但是最佳止吐方案仍在探索中。 以欧洲为主的MASCC止吐指南进一步指出对于顺铂多日化疗导致CINV帕洛诺司琼最佳给药方案是 0.25mg d1,3,5隔日给药(最高级别推荐）。 期待：中国多日化疗的最佳止吐方案？,注：以上数据观察时间为第1-7天,帕洛诺司琼D1,3,5 优于 d1,4止吐方案,欧赛不同给药方式生物利用度比较 首日3倍剂量连续3天给药首日2倍剂量隔日给药单次1倍剂量 剂量的增加并不增加毒性,注：药时曲线下面积(AUC)代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度) ，AUC大则生物利用度高，反之则低。,1. Randall Stoltz, et al .J Clin Pharmacol 2004;44:520- 531. 2. P. Eisenberg, et al. Annals of Oncology 2004;15: 330337. 3. Thomas L. Hunt, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:589-596. 4. Lawrence H. Einhorn,Mary J. Brames,Robert Dreicer,et al.Palonosetron plus dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day cisplatin chemotherapy for germ cell cancer.Support Care Cancer.2007,15:1293-1300 5. 彭学清,曾玲,周述香,等.我国健康受试者体内帕洛诺司琼的药物动力学研究.中南药学.2007,5(4):322-325 6. 陈艳,丁莉坤,孟玲燕,等.盐酸帕洛诺司琼注射液人体药代动力学研究. 中国新药杂志.2007,16(10)：806-809,帕洛诺司琼0.25mg不良反应与第一代相似,1237例预防CINV研究中各治疗组发生率2%的不良反应 帕洛诺司琼使用剂量较低,对中枢影响较小，患者因而更少服用镇静剂预防焦虑、失眠,M.Asif A,Siddiqui,Lesley J.Scott.Palonosetron.Drugs 2004; 64(10):1125-1132.,帕洛诺司琼+DEX每天给药没有增加便秘,去除重复给药限制 药代动力学增加： 11例癌症患者，隔日静脉给予帕洛诺司琼0.25 mg,连续3天,1d-5d平均血药浓度为4234%。 12例健康志愿者,每天静脉给予帕洛诺司琼0.25 mg,连续3天,1d-3d平均血药浓度为1045%,2010-6-5,相同部分：化疗前约30分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.25mg， 注射时间为30秒以上。,帕洛诺司琼中国说明书的3次修改