课件：单基因遗传病.ppt

生命科学技术系 张会勇,第5章 单基因遗传与单基因病 Monogenic inheritance and monogenic disease,由于基因突变导致人体结构或功能异常所引起的疾病叫基因病。 单基因病 基因病 多基因病,先天性心脏病、原发性高血压、糖尿病、哮喘、精神分裂症、唇腭裂、无脑儿畸形、消化性溃疡、先天性畸形足、重症肌无力、原发性癫痫、痛风、萎缩性鼻炎、低及中度近视、牛皮癣、类风湿性关节炎、斜视、躁狂抑郁性精神病等。,单基因遗传病又称单基因病 ( monogenic disease)，指由一对等位基因控制而发生的疾病，它的遗传遵循孟德尔规律，所以又称孟德尔遗传病。 单基因病的确认要靠系谱分析。系谱(pedigree)是指从先证者入手，追溯调查其家系所有的亲属关系，以某种遗传病或性状为依据，按一定格式绘制成的图解。,绘制系谱时要用国际上通用的格式和符号来代表该家系各个成员的情况和关系,按致病基因是位于常染色体还是性染色体基因作用性质是显性还是隐性，将单基因病分为5种遗传方式: 常染色体显性遗传病（autosomal dominant disease，AD) 常染色体隐性遗传病(autosomal recessive disease，AR) X连锁显性遗传病(X-linked dominant disease，XD) X连锁隐性遗传病(X-linked recessive disease，XR) Y连锁遗传病(Y-linked inheritance，YL),常染色体显性遗传病,致病基因位于常染色体上，遗传方式呈显性，这类遗传病称常染色体显性遗传（autosomal dominant disease，AD)病。 人类有许多性状呈常染色体显性遗传，如有耳垂对无耳垂为显性、雀斑对非雀斑为显性等，而在人类疾病中也有许多遗传病是按AD遗传的，如短指（趾）症、软骨发育不全等都是常见的AD遗传病。,卷舌与非卷舌， 双眼皮与单眼皮，拇指外展,在遗传学研究中一般用大写字母A代表显性基因，小写a 代表相应的等位隐性基因，那么杂合体（A a）应表现出显性性状。但由于内外环境的复杂影响，杂合体可出现不同的表型。因此AD遗传又可分为以下几种不同的遗传方式： 一、 完全显性 二、 不完全显性 三、 共显性 四、 不规则显性 五、 延迟显性 六、 从性显性,一、完全显性,完全显性（complete dominance)指杂合体Aa可以表现出与显性纯合体AA完全相同的表型。即在杂合体（Aa）中，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a 的作用完全被掩盖，从而使杂合体表现出与显性纯合子完全相同的性状或症状。如 并指型、短指（趾）症。 致病基因A是由正常基因a 突变而来的，其频率非常低，所以很少有纯合（AA）的患病个体，患者大多为杂合体（A a）。,并指I型,并指I型为一种常见的完全显性的染色体遗传病. 主要症状:3、4指间有蹼，末节指骨愈合。足的2、3趾间有蹼。 病因：同源框4D（HOX4D）基因突变所致。,并指,短指,一短指家系,非洲龙虾民族,常见的婚配类型 杂合子（Aa）患者与正常人（aa）的婚配。子代中将有1/2个体是该病的患者，1/2是正常人。,患者（Aa) 正常人（aa),A,aa,正常人,a,a,Aa,患 者,AD遗传病的系谱特点:,可看到连续几代发病; 与性别无关，男女发病机会均等 患者双亲之一为患者，患者同胞中1/2可能发病； 双亲无病时，子女一般不发病。如发，可能是新突变产生，则其复发风险低。,一例常染色体显性遗传病系谱,二、不完全显性遗传,不完全显性 (incomplete dominance)也称为半显性 (semidominance)遗传。它是指杂合子 Aa 的表现介于显性纯合子AA 和隐性纯合子 aa 的表现型之间，即在杂合子 Aa 中显性基因A 和隐性基因 a 的作用均得到一定程度的表现。 显性纯合子 杂合子 隐性纯合子 AA Aa aa 病情重 病情轻 正常,Exceptions to Mendels rules,典型病例,如软骨发育不全、 -地中海贫血、家族性高胆固醇血症、镰刀红细胞病等。,软骨发育不全是一种典型的常染色体不完全显性遗传病。该病是一种常见的侏儒畸形，显性纯合体（AA）患者病情严重，多于胎儿或新生儿期死亡，临床上见到的患者多为杂合体（Aa）。本病患者在出生时即表现出体格畸形，身高1.3米左右。,一例软骨发育不全的系谱,设：致病基因D 正常基因 d,Dd,Dd,Dd,DD,病情严重 婴儿期夭亡,侏儒,dd,一例-地中海贫血的系谱,设：贫血基因 0 正常基因 A,A 0,A 0,A A,A 0,A A,重型贫血,轻型贫血,0 0,A 0,张家辉,家族性高胆固醇血症的杂合子患者在人群中约为1/500，为300-400mg/dl,40-60岁可发生冠心病；纯合子患者少见，约1/1,000,000，其血清中胆固醇严重升高，血清中胆固醇约600mg/dl以上，20岁前可发生冠心病；正常人血清中胆固醇为150-250mg/dl。,家族性高胆固醇血症,这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白( LDL )受体的基因突变。 LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来。LDL 受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。,下图,家族性高胆固醇血症,正常人 轻度病症 严重病症,正常血管,动脉粥样硬化血管,LDL 受体基因在 19 号染色体上。但属不完全显性。CC 纯合子在初生婴儿中占 1/106，在很小年纪就得心脏病。Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，在 30 岁左右出现心脏病症状。这是人类遗传病中最常见最严重的一种。,三、不规则显性遗传,不规则显性遗传是指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，但仍可将致病基因传给后代并发病，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。如多指 (趾)症,杂合子（Aa）中的显性基因，在不同条件下，可以表现为显性，即表达出相应的表型；也可以表现为隐性，即不表达出相应的性状。也就是说，某些带有显性基因的杂合体由于某种原因不表现出相应的症状。这种显性的传递有些不规则，系谱可出现隔代遗传的现象，称为不规则显性。常用外显率来衡量。 此外，在某些杂合体（Aa）中，显性基因的性状表现出来了，但由于某种原因不同个体的表现程度有所不同，这是不规则显性中的表现度问题。表现度（expressivity）是指一种致病基因的表达程度。即同一种基因在不同个体的表现可以有轻度、中度和重度的不同。,影响单基因遗传病分析的几个问题 1.表现度(expressivity)：致病基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。,例：成骨不全,轻： 蓝色巩膜 重： 蓝色巩膜、多发骨折 较重：蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明,2.外显率(penetrance)：是某一显性基因 (在杂合状态下)或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。 外显率等于100%时为完全显性(complete penetrance); 低于l00%时则为外显不全或不完全外显 (incomplete penetrance)。,相应表现型个体（多指）,基因型个体 （A a）,3.区别：表现度要说明的是在致病基因已经表达的前提下表现的程度如何，是属于“量”的问题；外显率阐明基因表达与否，是属于“质”的问题。,四、共显性遗传,共显性 (codominance)是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。例如人类的ABO血型、MN血型和组织相容性抗原等的遗传属于这种遗传方式。,复等位基因 (multiple alleles) 一对等位基因座位上，在群体中有两个以上的等位基因，但每个个体中只有其中的两个。,ABO血型是由一组复等位基因(IA、IB和i)所控制的性状。IA和IB对基因 i 来说都是显性的，因而IAIA和IAi 基因型的细胞表面具有A抗原，表现为A型血; IB IB和IBi 基因型表现为B型血; 隐性纯合体 ii 为0型血; IAIB间无显隐性关系而表现为共显性，IA、IB两个基因的作用都表现出来，使其红细胞表面既存在A抗原，也存在B抗原，呈AB型血，表现为共显性遗传。,双亲与子女之间ABO血型的传递关系,2019/8/6,47,可编辑,Cis-AB血型遗传: ABOAB O,AB型,O型,MN血型是由M和N这对等位基因所决定的，二者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血，N决定N型血。所以， 基因型为MM的个体表现为M型血， NN个体为N型血， 杂合体MN则为MN型血。,五、从 性 遗 传,从性遗传 (sex-conditioned inhertance)是指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。,例如秃顶是常染色体显性遗传。一般35岁左右开始出现秃顶，而且男性秃顶明显多于女性。这是因为杂合子男性表现秃顶; 杂合子女性则不会表现。经研究表明秃顶基因能否表达还要受到雄性激素的影响。如果带有秃顶基因的女性，体内雄性激素水平升高也可出现秃顶。这点可作为诊断女性是否患某种疾病的辅助指标。因为肾上腺肿瘤可产生过量雄性激素，导致秃顶基因的表达。,再如原发性血色素病是一种由于铁质在体内器官的广泛沉积而引起损害的AR遗传病，男性的发病率远高于女性。究其原因，认为可能是由于女性月经、流产或妊娠等生理或病理性失血导致铁质丢失，减轻了铁质的沉积，故不易表现出症状。,六、 延 迟 显 性,杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性（delayed dominance）。,典型病例,Huntington病，一种进行性神经病变，临床表现为进行性不自主的舞蹈样动作。平均发病年龄为35岁。 发病年龄与病情和基因来自父方还是母方有关。 父方：早（20） 重 母方：晚（40） 轻,一例慢性进行性舞蹈病的系谱,50岁外显率- 50% 70岁外显率-100%,遗传印迹,越来越多的研究显示一个个体的同源染色体 (或相应的一对等位基因)因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记 (genetic imprinting)或基因组印记 (genomic imprinting)、亲代印记(parental imprinting)。,在人类，由于印记效应，一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突变基因亲代来源的影响。 Huntington病发病年龄与病情和基因来自父方还是母方有关。 父方：早（20） 重 母方：晚（40） 轻,七、 早现遗传（anticipation）,一些遗传病在连续世代传递过程中，其发病年龄一代比一代提早，且病情加重，这种现象称为早现遗传。 典型例子：强直性肌营养不良，主要症状肌无力，由面部及全身，并伴有智力低下。 基因分析表明，在该基因3端UTR存在CTG三核苷酸重复，正常变异拷贝数为535次，受累个体超过50次，有时达1000次。MD发病年龄、病情程度、与其拷贝数多少有关。,常染色体隐性遗传病,(autosomal recessive disease，AR) 致病基因位于常染色体上，传递方式是隐性的，故只有纯合体(aa)时才发病。常见的常染色体隐性遗传病有高度近视、先天性聋哑（AR型）、苯丙酮尿症、胱氨酸尿症、半乳糖血症、肝豆状核变性、白化病等。,因大多数AR遗传病是两个携带者（表型正常而带有致病基因的杂合子）婚后所生，故在遗传病的预防上，携带者的检出和在婚姻、生育指导上具有重要意义。,调查分析证明，近视眼约65是由遗传决定的，35是由环境所决定，因此，可以肯定地说，近视会遗传给下一代。病理性近视通常指近视程度在300600度之间，有的甚至超过600度；基本是一种常染色体隐性遗传病，如父母双方均为高度近视，则所生子女100高度近视。如父母一方为高度近视，另一方为该有害基因携带者，则后代中近视患病率为50。如果父母双方都不是高度近视，只是致病基因的携带者，子女的发病率可能是25。如果父母一方是高度近视，另一方正常，子女是不会出现高度近视的，有可能是致病基因的携带者。,AR遗传病的系谱特点是:,患者双亲正常，但都为携带者； 患者同胞中，1/4可能发病，男女发病机会均等; 系谱中表现散发，非连续传递； 近亲婚配发病率上升。,PKU，AR,尿中检出苯丙酮酸（三氯化铁试验阳性为蓝绿色）或血清苯丙氨酸明显高于正常，均具诊断价值。 早期诊断后，用含低量苯丙氨酸的饮食喂养尚可奏效，智力发育正常，可见关键在早期诊断。,PKU，AR,二、常染色体隐性遗传病分析时应注意的 问题,确认偏倚与校正（Weinberg先证者法） 亲缘系数和近亲结婚 （一）确认偏倚与校正（Weinberg先证者法） a(r-1) 校正公式为 c = - a(s-1) 这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数。,苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表 s r a a(r-1) a(s-1) 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3 23 14 11 3 12,（二） 亲缘系数和近亲结婚,亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位点上具有同一基因的概率。 近亲结婚：是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先。,与先证者的亲缘关系 亲缘系数 一卵双生 1 一级亲（父母、同胞、子女） 1/2 二级亲（祖父母/外祖父母、 1/4 叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孙子女/外孙子女） 三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、 1/8 曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲）,亲级与亲缘系数,亲缘系数(k) = (1/2)亲级数,三、常染色体隐性遗传病发病风险的估计,（一）家族无患者时发病风险的估计 设在群体中某种AR遗传病的发病率为10-4。 根据Hardy-Weinberg定律的公式： p2+2pq+q2=1和p+q=1， 则发病率=P（aa）（即隐性纯合体在群体中出现的频率）=q2=10-4,隐性致病基因的频率 q=q2=10-4=0.01， 显性基因的频率 p=1-q=1-0.01=0.99； 群体中携带者的频率 P(Aa)=2pq=20.990.011/50。,随机婚配,夫妇双方同为携带者概率=P(Aa)P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2 双亲同为携带者时，其子女发病的可能性为1/4 随机婚配时，子女的发病风险(子女发病率)=(1/50)21/4=1/10000。,表兄妹之间近亲婚配,表兄妹同为携带者的可能性等于1/501/8， 子女的发病风险则为1/501/81/4=1/1600， 表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚配时提高了6.25倍。,（二）家族有患者时发病风险的估计,先天性耳聋家族的系谱,先天性耳聋家族的系谱 由于2为患者，故1和2必然都为携带者。 根据分离律，3和5各有2/3的可能性为携带者，那么5和6为携带者的可能性各为2/31/2=1/3。 另外，假设已知这种遗传病在群体中的发病率也为1/10000，根据Hardy-Weinberg定律，可得群体中携带者的频率=1/50。,随机婚配时，夫妇双方同携带者的概率=1/31/50，其子女的发病风险=1/31/501/4=1/600。如果5与其姑表妹6近亲婚配，他们所生子女的发病风险=(1/3)21/4=1/36，比随机婚配时的发病风险提高了约17倍。,(X-linked recessive disease，XR) 致病基因位于X染色体上并随X染色体在上、下代之间传递，传递方式是隐性的。如红绿色盲、血友病、假肥大型肌营养不良、肾性尿崩症、自毁容貌综合征等，现已认识的人类X连锁(包括XR、XD)遗传病的病种有368种。 由于父亲的X染色体不能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称交叉遗传(criss-cross inheritance) 。,X连锁隐性遗传病,女性有两条X染色体，男性有一条X染色体和一条Y染色体。由于Y染色体小，缺少与X染色体相同的DNA片段，即没有与X染色体上相应的基因，称半合子(hemizygote)。女性在两条X染色体上都具有相同的隐性致病基因(如XbXb)时才发病，只一条X染色体有致病基因(XBXb)时不发病，而是携带者。但是男性只要X染色体上具有隐性致病基因(XbY)时就可发病。所以男性患者多于女性。,XR遗传病的系谱特点是:,发病有性别差异，男性患者远多于女性; 双亲无病时，儿子有1/