多囊卵巢综合症.ppt

多囊卵巢综合征,前言,PCOS是一种由于内分泌紊乱所导致的生育年龄妇女中以雄性激素合成增多、排卵异常为特点的临床疾病 1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名为Stein-Leventhal综合征 至此，多囊卵巢和多毛、闭经相关联 多年来生殖功能异常一直被认为是PCOS的重要临床特征和主要病理基础 以往发病机理的研究主要集中在性腺轴和卵巢局部,前言,多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)常见于育龄期妇女, 发生率约为5 10% PCOS不仅和高雄激素血症有关，而且胰岛素抵抗、高胰岛素血症也是PCOS的主要特征 50%的PCOS患者肥胖，60%的PCOS患者存在胰岛素抵抗 发病率无种族差异性,PCOS的临床表现,临床表现多样化，典型的表现为: 卵巢多囊性改变, 高雄激素血症和黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)比值增高， 不同程度的月经异常（稀发、量少、闭经、功能失调性子宫出血）、不排卵、不孕、复发性流产、多毛、痤疮、秃顶、肥胖等.,PCOS的临床表现,多毛症及痤疮 皮肤毛囊皮脂腺单位(PSU)的发育依赖于雄激素 雄激素刺激性毛区（乳晕周、腹中线、唇周、腮 部、躯体及四肢）出现终期毛囊，产生终期毛，其特点为毛长而黑硬。与体表毫毛过多有别，后者细、软、无色而短 雄激素刺激皮脂腺囊产生痤疮，反复出现或为持续性，PSU的成熟发育既与雄激素水平有关，又决定于PSU雄激素受体对雄激素的敏感性,PCOS的临床表现,月经失调 PCOS患者可呈闭经、少经、经期不规则且无排卵的周期，呈严重月经失调现象。 肥胖妇女在体重减轻后月经可恢复正常。偶有排卵或黄体功能不足，虽有妊娠可能，但容易发生流产。 肥胖及黑棘皮征 围青春期PCOS多伴有肥胖, 始自学龄期, 青春期加重。 黑棘皮以分布于颈、腋、腹股沟部位为显著，早期呈淡棕色毛绒样感觉，是局部皮肤角质化及色素沉着之故,PCOS的实验室检查,血雄激素水平升高 包括脱氢表雄酮(DHEA)、脱氢表雄酮硫化物(DHEA-S) 、雄烯二酮(4-A)或T 单凭一次性血T化验正常不能排除高雄激素血症 1.血循环中性激素结合球蛋白SHBG如降低,即使总血T不 升高, 游离T比例增多,仍可导致雄性化 2.T有时呈周期性分泌 PCOS雄激素水平升高并非源自肾上腺,而主要来自卵巢 4-A和/或T的合成增多,肾上腺DHEA常无上升,PCOS的实验室检查,血LH水平升高 常伴血LH及LH/FSH比值升高(可23) 经促黄体素释放激素(LHRH)激发后LH应答增强 高胰岛素血症和胰岛素抵抗 多囊卵巢 PCOS患者B超显示卵巢容积增大(1.5 3 倍),卵巢基质增厚, 至少有810个卵泡直径在28mm,于包囊下呈串珠状排列,病理,双侧卵巢增大，包膜下有大量的大小不等的小囊泡 早期卵泡呈多囊性变化 中期囊性卵泡出现硬化 晚期卵巢中囊性卵泡萎缩，间质纤维化，卵巢缩小变硬 子宫内膜表现多样化，增生期内膜、子宫内膜增生过长、或为腺瘤状甚至内膜癌,PCOS的诊断,满足下列三条中的两条方可诊断： 排卵异常（排卵过少或无排卵） 高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症 超声检查确定有多囊卵巢 同时排除下列疾患诸如:先天性肾上腺增生, 高泌乳素血症或库欣综合征及卵巢/肾上腺分泌雄激素肿瘤,诊断注意事项,目前认为PCOS是一种功能性疾病，诊断PCOS并不需要一定存在多囊卵巢，反之单纯多囊卵巢也不能确定此诊断和代谢紊乱在PCOS发病的作用。 美国妇产科学会于2002年提出的指南建议PCOS诊断尚需考虑肥胖、胰岛素抵抗等因素。 PCOS与月经周期正常的妇女相比几乎都有促性腺激素分泌的部分异常，单促性腺激素在月经周期的不同阶段各不相同，并且以脉冲方式释放进入血液循环，因而单次测定LH/FSH几乎没有诊断敏感性 ，因此不必在证实LH/FSH升高后才诊断PCOS。,PCOS的病因和发病机制,下丘脑垂体功能障碍 PCOS患者LH值高，FSH值正常或偏低，故LH/FSH比值大于2-3，LH对合成的促黄体生成激素释放激素（LHRH）的反应增加，因而导致卵巢合成甾体激素的异常，造成慢性无排卵。 LH水平升高可能与少儿时期肾上腺皮质功能亢进生成弱雄激素过多，经外周组织芳香化酶转化成过多的雌激素(雌酮E1)持续干扰下丘脑垂体功能，引起LH与卵巢雄激素分泌过多。,PCOS的病因和发病机制,卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常 有学者认为PCOS患者卵泡内存在某些物质，如表皮生长因子、转化生长因子及抑制素等，抑制了颗粒细胞对FSH的敏感性，提高了自身FSH阈值，阻碍了优势卵泡的选择和进一步发育。,PCOS的病因和发病机制,肾上腺皮质功能异常 因为肾上腺皮质P450C17酶的复合物调节失常，部分PCOS患者肾上腺分泌雄激素升高。 遗传因素 有研究者认为PCOS是遗传性疾病，可能是伴性显性遗传。 高泌乳素 PCOS中有20-30%患者伴有高泌乳素血症。研究者认为PRL能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素。,PCOS的胰岛素抵抗,IR及高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征，其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约75%，而非肥胖患者也达30%以上 PCOS的肥胖患者占50%75%，使PCOS患者的糖耐量低减总发生率达20%40%,PCOS患者IR的临床特点,(1)肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均有IR及高胰岛素血症，但肥胖因素明显加剧IR (2)不同种族患者的临床表现存在差异，但IR却是共同特点 (3)患者生殖功能障碍的程度不同，IR程度不同。 月经稀发及无排卵患者IR严重于部分月经正常及有排卵患者； 肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障碍也重于非肥胖患者,(4)青春期患者常先表现为IR及高胰岛素血症，后表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即IR与生殖功能障碍在时间上存在先后次序。 近20年来，大量研究证实PCOS的IR为中等程度IR，胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降35%40%,IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响,(一)高胰岛素血症引起雄激素过多 1. 直接作用：指高胰岛素血症通过胰岛素受体，直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，引起功能性雄激素过多。这可能是卵泡膜内多糖肌醇介导的细胞色素P450C17酶活性增加，加速细胞内孕酮转化为17羟孕酮及17羟孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程，细胞色素P450 C17活性增加与该酶上丝氨酸残基磷酸化作用有关。 高胰岛素血症对正常卵巢雄激素合成并无上述类似作用，这表明PCOS卵巢内细胞色素P450C17酶失调是PCOS患者固有缺陷。,2.间接作用：指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不协调分泌，间接参与卵巢雄激素过多的形成。 PCOS患者垂体功能失调的重要特征，是黄体生成素(LH)脉冲水平升高。而对于脉冲频率的变化尚无一致认识。 临床上促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节垂体LH释放后，高胰岛素血症仍然存在，但可治疗卵巢的雄激素过多，这表明LH对于PCOS患者胰岛素介导卵巢雄激素过多仍起决定性作用。,3.生物利用度升高：高胰岛素血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白(SHBG)，导致游离性激素水平升高，使机体对性激素的生物利用度升高。 目前认为，外周血中SHBG的水平高低是反映人体高胰岛素血症及IR程度的生化标志,4.肾上腺因素： 约50% PCOS患者的硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)浓度升高，提示肾上腺也与PCOS的雄激素过多有关。PCOS患者DHEA-S升高机理是： (1)肾上腺皮质内调节其雄激素合成细胞色素P450C17活性，如同该酶在卵巢组织内，在高胰岛素血症作用下升高,(2)GnRH-a治疗PCOS的卵巢雄激素过多，DHEA-S也下降；由女变男的换性手术患者接受雄激素治疗后，DHEA-S水平升高；反之，由男变女的换性手术患者接受雌激素治疗后，DHEA-S水平下降。这提示，卵巢雄激素过多可诱导肾上腺雄激素过多，即卵巢-肾上腺相互作用。 总之，PCOS的雄激素过多主要是胰岛素协同LH作用于卵巢内卵泡膜细胞的结果。,高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系,卵巢内卵泡发育障碍及无排卵是PCOS患者生殖功能障碍的另一特征。 正常人卵巢内卵泡发育经历募集、选择、优势化及排卵等一系列生理过程。 PCOS患者卵泡发育障碍基本表现是卵泡募集数量较多、卵泡选择及优势化受阻、卵泡发育停滞及无排卵发生。,卵泡发育障碍与高胰岛素血症对卵泡内颗粒细胞功能的影响有关 (1)PCOS患者无排卵的机理不在于垂体或卵巢本身，而主要与卵巢内相应单个卵泡对促性腺激素的敏感性过高有关。 (2)异常发育的卵泡命运似在其窦前的非促性腺激素敏感阶段即已注定。 (3)促性腺激素敏感性过高的卵泡，可能使颗粒细胞合成过多雌二醇(E2),因卵泡期垂体促卵泡激素（FSH）分泌处于E2严格的负反馈调节之中，而LH则不如此。 过多的E2使FSH水平下降，不足以诱导其他正常卵泡发育，即异常卵泡也干扰正常卵泡发育，优势卵泡选择受阻。 PCOS的卵泡发育障碍主要是胰岛素协同FSH作用于颗粒细胞的结果。从功能角度，高胰岛素血症对PCOS的生殖功能障碍起促性腺激素样作用。,PCOS患者的治疗,1.节食、运动及减肥 这是治疗PCOS患者IR的基本措施 患者体重下降7%15%，即可改善IR并使糖耐量低减好转，部分患者可恢复自发月经，甚至有30患者排卵受孕。部分节食困难的患者可考虑食欲抑制剂。,PCOS患者的药物治疗,二甲双胍的作用机理： 抑制小肠吸收葡萄糖降低HGP合成 增加肌肉等外周组织对胰岛素敏感性 增加外周组织对葡萄糖非氧化代谢（包括糖原储存以及转化为乳酸和TG），抑制脂肪细胞释放FFA 增加小鼠脂肪细胞GLUT4的表达和活性 对胰腺B细胞分泌胰岛素无直接影响,噻唑烷二酮类药物(TZD) 高浓度的胰岛素和IGF1共同刺激卵泡细胞和颗粒细胞,促进其增生和合成雄激素,TZD类药物通过直接作用于卵巢或间接作用于垂体的胰岛素受体,使LH的分泌下降,雄激素的合成也减少,抗雄激素及多毛症治疗,非药物治疗：包括剃毛、电凝是安全的，但电凝比较昂贵，化学性脱毛价廉，但可引起皮肤过敏，激光治疗可能有较好的效果。 肥胖妇女通过减肥降低血中雄激素浓度，从而减少毛发的生长。 抗雄激素药物: 安体舒通可抑制睾酮合成,亦可与雄激素受体竞争性结合,降低睾酮效应, 30-50mgbid,po,闭经和月经失调患者先用安宫黄体酮撤退性出血，月经第5天开始，口服避孕药达英35（每片诀雌醇0.035mg和醋酸环炳孕酮2mg）1片，共21天，停药后月经第5天开始下个周期的治疗。用药3-6个周期可明显改善内分泌功能紊乱，形成规则的月经周期，并对高雄激素学症引起的痤疮效果较好,每晚服用地塞米松0.25mg，治疗肾上腺分泌雄激素过多，但效果不太理想 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-A）可抑制垂体LH,FSH释放及卵巢雄激素的合成, 是一种新的治疗多毛方法，每天皮下注射500g -1000g，持续6个月。,手术治疗,药物治疗无效者可在腹腔镜下将各卵泡穿刺、电凝或激光、血中雄激素水平随之下降。 目前已很少用卵巢锲形切除术，以免导致出血、感染及盆腔粘连。,不孕治疗,克罗米芬可以在下丘脑、垂体水平与内源性雌激素竞争受体，抑制雌激素的负反馈，增加GnRH脉冲频率，调整FSH/LH比例。克罗米芬每天50mg，共5天，于月经第5天开始给药，若第一周期用药无效，第二周期的药物剂量加至100mg，共5天。诱导排卵高达80%。 克罗米芬加地塞米松，如单用克罗米芬无效时加用地塞米松0.5mg/d。,不孕治疗,GnRH治疗 大剂量GnRH-A（促性腺激素释放激素激动剂）（200ug -500ug）每日皮下注射一次，连续4周，再用促性腺激素（hMG）使卵泡发育，治疗三个周期的妊娠率至77%。 人绝经期促性现腺激素HMG,内含FSH:LH=1:1（5000u -10000u）肌肉注射诱发排卵，在B超及雌二醇严密监护下进行,并避免卵巢过度刺激综合征 FSH每日1支，最大剂量1.5-3支。小剂量缓慢渐增方案的妊娠率16%-35%。 PCOS患者伴有PRL升高时，加用溴隐停可以改善黄