ROCHE HE4.ppt

page 1 2011 Roche,Elecsys HE4 (人附睾蛋白 4) A new tumor marker for ovarian cancer,page 2 2011 Roche,内容,关于HE4 和 卵巢癌的概述 Elecsys HE4 临床评估 总结,page 3 2011 Roche,卵巢癌基础 卵巢癌主要影响女性健康问题,高的发病率和死亡率 适当的治疗可以提高生存率1 肿瘤学专家 High volume centers 需要较好的危险评估工具将病人分类,1ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007;110:201-213,page 4 2011 Roche,Basics of ovarian cancer 流行病学,大约 20% 的女性被诊断有附件肿块或囊肿; 10% 的卵巢肿瘤需要手术治疗 1 这些肿块的13 - 21% 是恶性的 2 被怀疑卵巢癌的女性数量是相当高的 年龄调整过的发病率为 2 - 15 / 100,000 发病率是成稳定的或缓慢增加的,Age-standardized rate per 100,000 Source: Globocan 2008 database; http:/globocan.iarc.fr/,1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46. 2 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994; 55:S4-S14.,page 5 2011 Roche,Basics of ovarian cancer 危险因素,Increased risk 年龄是最重要的独立危险因素 有癌症家族史,特别是乳腺癌和卵巢癌 BRCA 基因突变: BRCA1 (60x increased risk), BRCA2 (30x), HNPCC (13x) 未产妇, 不孕症, 子宫内膜异位 Decreased risk 卵巢切除术 口福避孕药,page 6 2011 Roche,Basics of ovarian cancer 早期检测出有较高的生存率,如果癌症只限于卵巢有75 - 95%生存率 如果存在远端转移生存率只有10-17% 仅有 stage I只限于卵巢,上皮性卵巢癌五年生存率 %,page 7 2011 Roche,目前卵巢癌是如何诊断的 ? 使用目前的临床流程很难诊断,家族史 腹部/盆腔检查 CA-125 阴道超声 CT 胸片 x-ray GI 评估 全血计数 生化指标,外科探查 组织病理,良性 恶性,TVU (Transvaginal ultrasonography) is the primary imaging modality for confirmation of the ovarian origin of the mass,骨盆肿块和/或腹水, 腹部膨胀和/或 缺乏严重和特异的早期症状例如：渗出, 骨盆或腹部的疼痛或压迫,泌尿的症状,page 8 2011 Roche,目前卵巢癌是如何诊断的 ? ACOG 指南1: 肿瘤学家主要依赖绝经状态,绝经前( 200 U/mL 腹水 腹部或远端转移(通过检查或影像学检查) 有乳腺癌或卵巢癌的家族史 (in a first-degree relative) 绝经后(= 50 岁) CA 125 35 U/mL 腹水 小结节或固定的盆腔肿块 腹部或远端转移 (通过检查或影像学检查) 有乳腺癌或卵巢癌的家族史(in a first-degree relative),1 Guidelines of the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) in Obstet. Gynecol. 2002, 100, 14131416,page 9 2011 Roche,目前卵巢癌是如何诊断的 ? 不同的肿瘤标志物能够有助于不同类型卵巢癌的诊断,上皮性的卵巢癌 (approx. 90 %) CA 125 会升高(35 U/mL作为正常上限) 但是:许多良性疾病也会升高 恶性生殖细胞肿瘤 (approx. 3 %) hCG+beta, LDH, AFP 胚胎性癌 AFP, hCG+beta 内胚窦瘤（又称卵黄瘤） AFP 粒层细胞瘤 Inhibin,page 10 2011 Roche,对良恶性肿瘤鉴别困难,诊断目前常用两种方法： 经阴超声检测 (TVU) 和CA 125. TVU 不能准确判断肿瘤的良恶性 TVU结果准确解释需要丰富的临床经验 CA 125 对卵巢癌临床管理的特异性和灵敏度有一定的局限性 大约. 50% 卵巢癌 I期的病人 CA 125 水平不升高 某些良性的卵巢疾病 CA 125水平会升高,假阳性和假阴性百分比高,page 11 2011 Roche,卵巢癌的生物标志物 CA 125 作为“金标准” 到目前为止是有局限性,CA 125 “金标准”卵巢癌的生物标志 (通常要联合阴道超声) 低的灵敏度: 疾病stage I仅有50% 的女性CA 125 会升高， 80% 的上皮卵巢癌CA 125 会升高1 低的特异性: 良性的妇科疾病及非妇科的恶性肿瘤CA125也会升高1,2 有一些女性尽管患了恶性妇科疾病但是并不表达 CA 125,1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.,page 12 2011 Roche,卵巢癌的生物标志物 给予CA 125 有效的补充,1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.,减少阴性生物标志物卵巢癌的数量 优化的灵敏度和特异性 加强stage I/II 卵巢癌的检测,那个标志物可以给予 CA125有效的补充 ?,关于卵巢癌的附加标志物做了大量的研究评估,page 13 2011 Roche,改善卵巢癌的管理 联合 HE4 和 CA 125,研究评估了15种生物标志物包括 HE4, HE4 在生殖系统和呼吸系统都会表达 卵巢癌常见升高的标志物 在疾病早期和晚期mRNA和 蛋白水平都会升高 对 CA 125是有效的补充 CA 125 和HE4两个指标的联合应用很大的挺高了灵敏度和特异性,page 14 2011 Roche,改善卵巢癌的管理 联合 HE4和 CA 125应用能够提高骨盆肿块病人诊断灵敏度,Sensitivity benign vs. ovarian cancer (all stages) in “pelvic mass” patients at 95 % specificity (pre- and postmenopausal combined),Sensitivity in %,Huhtinen et al, 2008 1,Moore et al, 2008 2,1 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319. 2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.,page 15 2011 Roche,改善卵巢癌的管理 采用HE4 达到令人满意的目标,复发后早期检测 对于骨盆肿块病人危险分级避免不需要的外科手术. 这不仅病人收益同时经济 !,page 16 2011 Roche,使用 HE4的目的 1) 复发病人的早期检测需求,为什么 ? 病人5年内复发的概率大约是 80 大多数病人复发出现在治疗 3年内 早期复发预后不好 复发的早期检测决定了可以更早的治疗,page 17 2011 Roche,使用 HE4的目的 2) 危险分级避免不必要的手术同时引导病人寻找正确的治疗,General Practitioner or General Gynecologist,General Gynecologist,Gynecologic Oncologist (Cancer Center),General Surgeon,Surgery,Diagnostic workup,Second surgery,有卵巢癌暗示症状的病人,增加卵巢癌病人最初可以接收到妇科肿瘤专家的手术治疗比率 减少不必要的外科手术的数量,page 18 2011 Roche,HE4 和CA 125 相互补充,HE4 和 CA 125 在大部分卵巢癌中两个标志物都会升高 HE4 和CA 125 来源不同 - 在某些类型卵巢癌中CA 125会明显升高 - 在某些类型卵巢癌中HE4 会明显升高,重要 ?,page 19 2011 Roche,联合使用 HE4 和 CA 125 (1) HE4 + CA 125 减少阴性生物标志物卵巢癌(OvCa)的漏诊,CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1 改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性 2,1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408 2 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,page 20 2011 Roche,联合使用HE4 和 CA 125 (2)早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌 (OvCa),HE4: 在卵巢癌早期有好的识别别能力,CA125: 在卵巢癌晚期有好的识别能力,page 21 2011 Roche,联合应用 HE4 和 CA 125 (3)较好的鉴别诊断子宫内膜异位,Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8),HE4: 子宫内膜异位罕见升高 HE4: 卵巢癌明显升高,CA 125:子宫内膜异位轻微升高 CA 125: 卵巢癌明显升高,page 22 2011 Roche,page 22 2011 Roche,联合应用 HE4和 CA 125 (4)改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408,通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群 (ROMA),HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度 使用ROMA指数可以更好将风险分级 ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类1.,page 23 2011 Roche,卵巢癌的危险评估 存在两种不同的方法: RMI 和 ROMA,page 24 2011 Roche,卵巢癌的危险评估 存在两种不同的方法: RMI 和 ROMA,ROMA (%) =,Exp(PI) x 100,1 + Exp(PI),绝经前期公式 HE4 比CA 125更重要, 因为在绝经前期 CA 125升高通常是在良性疾病;HE4: 28.75-3847pmol/l、CA125 ：6.42-5000U/ml,page 25 2011 Roche,ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) 女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,CA 125 + HE4 使用ROMA指数进行危险分层 ROMA 分层将上皮卵巢癌分为高危险和低危险 ROMA指数计算包括绝经状态、外科手术前的血清 HE4和 CA 125水平 CA 125通常是在绝经前良性疾病的病人升高 HE4 在绝经期前妇女有很好的特异性,page 26 2011 Roche,卵巢癌危险评估 ROMA 优于RMI 在灵敏度上 20% 1, 2,1 Moore RG et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010, 202 2 Ob. Gyn. News, 2009, Vol. 44, No. 6,在75% 特异性的临床灵敏度,page 27 2011 Roche,内容,关于HE4 和 卵巢癌的概述 Elecsys HE4 临床评估 总结,page 28 2011 Roche,Elecsys HE4 临床评估 临床数据来源,Results from a study in one clinical center in Germany with the Elecsys HE4 assay on sera from 358 apparently healthy women Distribution of assay values between apparently healthy, benign and malignant diseases was determined in two clinical centers in Spain and Germany on 896 female specimens,page 29 2011 Roche,Elecsys HE4 临床评估 HE4 值随着年龄成上升趋势,健康女性HE4年龄分布,page 30 2011 Roche,Elecsys HE4 临床评估 HE4 140 pmol/L在健康女性很罕见, 98% 的健康女性 HE4值 140 pmol/L,page 31 2011 Roche,Elecsys HE4临床评估 HE4 良性疾病的分布,HE4 70 pmol/L 在妊娠期间不会出现 HE4 140 pmol/L 有时会出现在非妇科疾病 (mainly lung),page 32 2011 Roche,Elecsys HE4 临床评估 HE4 主要在卵巢癌有高水平表达,page 33 2011 Roche,Elecsys HE4 临床评估 HE4 用于卵巢癌的监测,在疾病进展过程中58.0% (29 of 50)的病人会有正向的改变. 在未进展期84.0% (273 of 325) 病人连续样本HE4值无显著变化,page 34 2011 Roche,Elecsys HE4临床评估 CA 125 和HE4联合应用 ROMA 指数更具诊断价值,前瞻性研究， 384例病人入组,Elecsys HE4 和Elecsys CA 125 II两个指标合并应用cut-off值的设置，特异性为75%: 绝经期前女性 ROMA 指数 11.4% =上皮性卵巢癌的高风险 ROMA 指数 11.4% =上皮性卵巢癌的低风险组 绝经期后女性 ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的高风险 ROMA value 29.9% =上皮性卵巢癌的低风险组,page 35 2011 Roche,Elecsys HE4 临床评估 ROMA指数用于卵巢癌风险分层,超过60%的I-II期的上皮性卵巢癌（EOC）ROMA指数出现高值,page 36 2011 Roche,Elecsys HE4 临床评估 罗氏ROMA （HE4和CA125）指数对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断能力,ROC-AUC (95% CI): 绝经前女性 = 0.858 (0.779 - 0.937) 绝经后女性 = 0.923 (0.885 - 0.962 (ROC =接受者操作特性曲线; AUC =曲线下面积) ROC曲线下面积越大鉴别诊断的准确性越高,N = 384,绝经后女性 绝经前女性,page 37 2011 Roche,内容,关于HE4 和 卵巢癌的概述 Elecsys HE4 临床评估 总结,page 38 2011 Roche,HE4 和CA 125联合应用 改善卵巢癌的诊断和治疗,较好的鉴别良性卵巢肿块、 囊肿和卵巢癌,改善病人的管理和卵巢癌治疗 的管理,早期标志物增加卵巢癌诊断的 灵敏度,page 39 2011 Roche,罗氏肿瘤标志物 最全面的菜单，最优秀的检测质量,Ferritin,S100,NSE,CYFRA,CA72-4,CA15-3,CA125,CA19-9,TG,AFP,hCG+,CEA,PSA,fPSA,HE4,Pro-GRP,Calcitonin,page 40 2011 Roche,罗氏免疫项目菜单 最全面的检测项目,anti-HCV,HBsAg,anti-HBs,anti-HBc,anti-HBc-IgM,HBeAg,anti-HBe,HIV combi PT,HIV combi,HIV-Ag,anti-HAV-IgM,anti-HAV,CMV IgG,CMV IgM,HSV-1 IgG,HSV-2 IgG,Toxo Ig