狼疮肾炎的研究和治疗进展.ppt

狼疮肾炎研究和治疗的进展,赵明辉 北京大学肾脏病研究所 北京大学第一医院肾内科,内容,狼疮肾炎的发病机理的探索 狼疮肾炎治疗的进展,狼疮肾炎的发病机制,肾小球免疫复合物沉积的机理 ANA及其免疫复合物 其它致病性的自身抗体？靶抗原？ 补体及补体相关蛋白 新病理类型的意义,Innate immunity Acquired immunity,狼疮肾炎的自身抗体,多种自身抗体 抗DNA抗体起主导作用 循环免疫复合物 原位免疫复合物,临床现象 部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性 抗DNA抗体阳性不一定有肾损害,问题：是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体？,98%狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体 靶抗原存在于 HMC细胞膜上 结合为抗原抗体反应 与抗DNA抗体的关系？,Du et al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285 Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513,抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清,偶联DNA的 亲和层析柱,LN患者血清,去除抗DNA 抗体的血清,Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,亲和层析的 抗DNA抗体,识别多种靶抗原 靶抗原存在于细胞膜上 结合不需要DNA介导（DNA酶处理）,Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体,抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清,偶联DNA的 亲和层析柱,LN患者血清,去除抗DNA 抗体的血清,Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,亲和层析的 抗DNA抗体,抗DNA抗体可识别HMC 靶抗原仍位于细胞膜 抗原抗体反应与DNA无关,抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？,Du H, et al. Clin Exp Immunol 2006;145:2127,狼疮肾炎的发病机制,肾小球免疫复合物沉积的机理 ANA及其免疫复合物 其它致病性的自身抗体？靶抗原？ 补体及补体相关蛋白 新病理类型的意义,Innate immunity Acquired immunity,SLE：补体及补体相关蛋白,Factor H,（-）,（-）,C1q & CRP：acute phase proteins,Zhang J, et al. Plos Pathog 2009; 5(1): e1000282.,Apoptotic cells?,IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关 SLE：6/30（20%） LN：84/150（56%）， p0.005 LN-IV：71.95% 正常对照：3/63（4.8%）p0.001 IgG型抗C1q抗体与病情活动相关 IgG2最为突出,抗原结合位点？,Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728,狼疮肾炎抗C1q抗体的抗原决定簇？,C1q整个分子：(+) C1q头状区 头状区整体 头状区A、B、C C1q胶原区：(+),Tan Y 46:217882,抗C1q抗体可能并不影响C1q与CRP的结合,Anti-C1q,抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关 LN：57/96(59.4%) SLE：20/49(40.8%) p=0.034 抗mCRP抗体与狼疮活动相关 SLEDAI ARF 抗mCRP抗体与肾间质小管疾病相关,Tan Y, et al Human Immunol 2008;69:840-4,抗体是否与TINU相关？ 抗体是否影响mCRP与其他蛋白的结合？ 抗体的抗原决定簇？,狼疮肾炎的发病机制,肾小球免疫复合物沉积的机理 ANA及其免疫复合物 其它致病性的自身抗体？靶抗原？ 补体及补体相关蛋白 新病理类型的意义 IV-G vs IV-S 血栓性微血管病(TMA) 新月体形成,Innate immunity Acquired immunity,ISN/RPS（2003年）,Weening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250,IV-G vs IV-S,Yu F, et al. Lupus In press,TMA in LN,Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant 2009 Aug 23, Epub,Yu et al. Kidney Int 2009; 76:307-317,CrGN-LN: ANCA?,内容,狼疮肾炎的发病机理的探索 狼疮肾炎治疗的进展,狼疮肾炎治疗的策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能 减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症 争取完全缓解,治疗 目标,减少副作用 为患者提供自行缓解的机会,经典治疗方案及其限制,激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案 Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX：0.6-0.8/m x 6 超过15的病人对环磷酰胺治疗不敏感 环磷酰胺的毒副作用 复发率 第5年为25%,新的治疗手段,非生物制剂 Mycophenolate mofetil (MMF) Mizoribine: new IMPDH inhibitor Tacrolimus Leflunomide (LEF) 生物制剂 IVIG Immuno-absorborption Anti-TNF-: infliximab Induced human lupus syndrome Anti-CD20 (rituximab): RCT Loss of an autoreactive memory B cell subset,MMF治疗的价值,免疫抑制疗效肯定 疗效与CTX相仿 不良反应发生率与IVC相仿 肾功能影响药物代谢：肾功能不全易造成蓄积 药物代谢监测：酶酚酸 CD4阳性T细胞计数,国际多中心RCT 370例活动性LN: 24w MMF=185：3g/d IVC=185：0.5-1.0g/m 缓解率 MMF vs IVC：56.2% vs 53.0% 不良反应：相仿,Appel et al. J Am Soc Nephrol 2009;20-1103-12,FK506治疗狼疮肾炎,多为临床观察性研究 免疫抑制治疗疗效肯定（n=5,9,18) 缓解率：77.8%-100% 北大医院5例LN-IV(G/A)的诱导治疗 FK506 开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml） 强的松 初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量 2周时白蛋白升高,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 Mok CC, et al. Kidney Int 2005;68:813-7 Szeto CC, et al. Rheumatol 2008;47:1678-81,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,来氟米特（LEF）作用机理,抑制嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性 抑制NF-kB的激活,LEF,A77 1726,二氢乳清酸脱氢酶 DHODH,De novo pyrimidine synthesis,-,狼疮性肾炎的、期或难治性狼疮 “关节病性银屑病”以及 “红皮病性银屑病” 肾移植的排异反应,SFDA批准新适应证的临床试验,试验参加单位,北京大学第一医院（牵头单位） 解放军总医院 哈尔滨医科大学附属第二医院 复旦大学附属华山医院 上海第二医科大学附属仁济医院 第二军医大学附属长征医院 第一军医大学附属南方医院 中山大学附属第一医院 经北京大学第一医院医学伦理委员会批准,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,来氟米特治疗狼疮肾炎临床试验 诱导缓解治疗,多中心、前瞻、随机、开放、阳性药物对照临床观察 目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性 LEF和CTX组 两组病人入选比例1.4:1 观察时间为6个月 肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型） AI4 SLEDAI狼疮活动积分8分,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,用药方法,LEF组： LEF: 前三天50mg/d 以后30mg/d 强的松（龙） ： 0.8mg/kg/d 1个月后0.5mg/kg/d 维持量510mg/d,CTX组： CTX: 0.5g/m2/m，iv 激素同LEF组,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,二组患者的基础情况,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,疗 效,Wang HY, et al. Lupus 2008;17