抗病毒治疗耐药机制.ppt

抗病毒治疗耐药机制,用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,*高复制率 *低保真性,*药物作用靶点 *药动学屏障 *耐药基因屏障 *抗病毒效力 *耐药通路,*复制空间 *适应性,HBV 耐药株,HBV具有高复制率和高突变率 -为耐药株进化提供材料,Colgrone and Japour. AVR. 1999, 41:45. Chotiyaputta, W. and A.S. Lok. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009, 6: 453-62.,高复制率： 在慢性乙型肝炎患者体内，每天可产生1012-13个病毒颗粒，是HCV的10倍，是HIV的100倍 低保真性： *HBV聚合酶 缺乏校对活性 *1个突变/105核苷酸/复制周期 *每天可产生1010-11个点突变,准种,HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区,参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家. 中国病毒病杂志. 2013, 3(1):1-11.,用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,*高复制率 *低保真性,*药物作用靶点 *药动学屏障 *耐药基因屏障 *抗病毒效力 *耐药通路,*复制空间 *适应性,HBV 耐药株,抗病毒药物不同作用位点,不同的作用位点与药物的药效和耐药屏障有关。 与大多数核苷类药物不同的是：恩替卡韦的作用更类似于非专性DNA链终止子，因而可减少DNA链发生后续切除修复而耐药的风险。（讨论点）,高药动学屏障药物减少耐药的发生,生物利用度、药物吸收效率、 进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期,抑制病毒所需的药物浓度,Cmin,Cmin,血药浓度,高药动学屏障,时间 (hr),低药动学屏障,Cmin：一次给药后 的最小血药浓度,基因屏障也可影响耐药发生,US prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera and Baraclude. Fung SK, et al. Hepatology. 2005, 42(4 suppl 1):590A (Abstract 1001). Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004, 9:679-693. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48:3498-3507. Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006, 44:422-31.,ETV,ADV,野生型病毒,ADV-耐药病毒,LAM-耐药病毒,LAM,LdT,LdT-耐药病毒,rtM204V/I rtL180M,rtM204I,rtN236T +/或 rtA181V,rtM204V/I rtL180M,rtT184 或 rtS202 或 rtM250,交叉耐药可消除或 降低耐药基因屏障,高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。,抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生,Modified from Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012,12: 34154. Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther. 2004, 9:10131026. Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004, 9:679-693.,发生耐药的风险增加,低药物压力,高效病毒复制,药物敏感株 持续占优势,不完全的药物压力,有限但持续 的病毒复制,易筛选出耐药突变株,对病毒复制抑制的增强,高强度的 药物压力,极低的病毒复制,难以筛选出 耐药突变株,耐药发生,无耐药发生,预存耐 药突变,只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。 那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？,NAs抗病毒效力： 在细胞培养体系中比较EC50,Langley D, et al. J Virol. 2007, 81:3992-4001. Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012,12: 341-54.,在目前应用于慢乙肝抗病毒治疗的核苷（酸）类似物中，恩替卡韦的EC50值最低 体外抑制病毒复制的强大能力预示恩替卡韦临床抗病毒效力最强。,NAs抗病毒效力： 治疗e抗原阳性CHB患者1年时HBV DNA下降程度,1. Hepsera package insert. 2.Tyzeka package insert. 3. Heathcote E, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. 4. Baraclude package insert.,ADV1 10 mg,ETV4,LdT2,TDF3,LAM2,恩替卡韦体外活性在临床上得到了验证，在治疗e抗原阳性CHB患者1年时，其降低HBV DNA的幅度超过了其他核苷（酸）类似物。,耐药模式（通路）及交叉耐药,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11.,野生株,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,L-核苷类(LMV/LdT),无环磷酸盐类(ADV),共享模式(LMV, LdT, ADV),双重模式(ADV, TFV),环戊烷/烯类(ETV),rtM204I/V,rtN236T,rtA181T/V,rtA181T/V+rtN236T,rtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250,敏感 中度敏感 耐药 中度敏感/耐药,rtA181T突变后临床表现较为隐匿,Fabien Zoulim,Stephen Locarnini.Management of treatment failure in chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2012 ; S112S122,A：LAM B：ADV LAM耐药后HBV DNA快速升高，ALT爆发风险增加，易导致肝脏失代偿 rtA181T突变后病毒变化缓慢，临床不易发现，但生化学突破和肝病进展仍较迅速,共享模式rt181位点突变与交叉耐药,Villet S, Pichoud C, Billioud G, et al. J Hepatol. 2008 May;48(5):747-55.,rtA181V/T变异导致后续治疗敏感性降低，再治疗失败率上升1,LAM 敏感性下降10倍,ETV 敏感性不变,ADV 敏感性下降2-8倍,TDF 敏感性下降2-3倍,rtA181V/T可见于40% ADV治疗失败和5% LAM治疗失败患者， 但rtA181V/T变异株仅对ETV仍可保持原有的敏感性,研究证实，181位点突变、S基因突变可能与HCC发生有关,1. Lai MW, Yeh CT. The oncogenic potential of hepatitis B virus rtA181T J. Antivir Ther, 2008, 13(7):875-87. 2. Yeh CT, Chen T, Hsu CW, et al. Emergence of the rtA181T/sW172* mutant increased the risk of hepatoma occurrence in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. BMC Cancer. 2011 Sep 21;11:398.,rtA181T/sW172*具有潜在致癌性,rtA181T/sW172*突变可在NIH3T3细胞中稳定表达，在裸鼠体内具有致瘤作用1,rtA181T/sW172*突变在人体可能具有潜在致癌作用,动物实验,临床研究,一项针对123名拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的研究显示， 检测到rtA181T/sW172*突变的患者中HCC的发生率显著增高 2,目前研究仅为有限病例的回顾性分析，尚需进一步开展前瞻性临床研究证实。,181位点突变限制挽救治疗药物的选择 唯有恩替卡韦敏感,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11.,野生株,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,L-核苷类(LMV/LdT),无环磷酸盐类(ADV),共享模式(LMV, LdT, ADV),双重模式(ADV, TFV),环戊烷/烯类(ETV),rtM204I/V,rtN236T,rtA181T/V,rtA181T/V+rtN236T,rtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250,敏感 中度敏感 耐药 中度敏感/耐药,用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,*高复制率 *低保真性,*药物作用靶点 *药动学屏障 *耐药基因屏障 *抗病毒效力 *耐药通路,*复制空间 *适应性,HBV 耐药株,肝脏的复制空间,Zhang & Summers. J Virol. 1999, 73:3616-22. Zhang & Summers. J Virol. 2000, 75:5257-65.,是肝脏容纳新生的HBV cccDNA分子的潜在能力，与肝细胞的生长、更新和cccDNA的清除等有关,HBV耐药株在细胞培养体系中的复制活性,R. Edwards, T. Shaw, V. Sozzi & S. Locarnini. 2005. HepDART,单个M204I位点突变株，其复制活性较低； 但同时发生L180M突变，其复制活性成倍增加； 若加上V173L突变，复制活性将远超过野生株，带来的临床危害更大。,HBV耐药发生过程总结,FABIEN ZOULIM,STEPHEN LOCARNINI .Hepatitis B Virus Resistance to Nucleos(t)ide Analogues. GASTROENTEROLOGY 2009;137:1593-1608.,影响耐药发生的因素,药物对耐药的发生至关重要，以上从机制上进行了阐述。当然，临床数据更有说服力，哪一种核苷（酸）类似物的耐药表现更好呢？,各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较,Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151 Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:25762578 Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. Snow-Lampart A, et al.