转移性乳腺癌治疗进展ppt课件.ppt

2012年转移性乳腺癌治疗进展,1,2012转移性乳腺癌治疗改进方案,目标,疗效更显著 毒副作用更小 靶向性更强 新的靶向分类 为辅助治疗药物使用奠定基础,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,2,2012,改进方案,经FDA批准,依维莫司 帕妥珠单抗,T-DM1（可能于2013年初上市）,NCCN列出的可选方案,依维莫司 帕妥珠单抗,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,3,体内、体外研究均显示通过依维莫司抑制mTOR酶可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取,营养通路,生长和繁殖,血管新生,生长 因子 通路 依维莫司,细胞代谢 5,通过依维莫司阻断mTOR有多种疗效,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,4,依维莫司,FDA已批准用于治疗转移性乳腺癌（2012年8月29日）,美国药品说明书,“依维莫司联合依西美坦治疗绝经后激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌（晚期HR+乳腺癌）女性患者，该联合治疗方案用于既往来曲唑或阿那曲唑治疗失败的患者。”,2012年 NCCN指南新增对转移性乳腺癌的推荐治疗方案,“考虑对符合口服依维莫司治疗乳腺癌试验-2（Bolero-2）的女性采用依西美坦+依维莫司的联合治疗方案。”,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,5,依西美坦单药组 依西美坦+依维莫司组,N= 724 2：1 随机分组 雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PgR）阳性 Her2无扩增 转移性乳腺癌患者，0-1 个既往化疗用药 非类固醇类芳香化酶抑制剂（AI）用药后疾病复发或出现进展,依西美坦：25 mg，口服1次/日；依维莫司：10 mg，口服1次/日,期试验评估是否采用口服依维莫司+依西美坦（Bolero-2）联合治疗方案,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,Baselga， et al. N Engl J Med 2012;366：520-9.,6,发生概率（%）,HR = 0.38（95% CI：0.31-0.48） Log-rank P 值： .0001 Kaplan-Meier法中位值 EVE 10 mg + EXE：11.01个月 PBO + EXE：4.14个月,0,6,EVE 10 mg + EXE （n/N = 188/485）,PBO + EXE （n/N = 132/239）,0,100 80 60 40 20,12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 生存期（周）,2012年SABCS上报告的Bolero研究 中位PFS为18个月,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,7,副反应 口腔炎 腹泻 恶心 疲劳 感染 高血糖 咳嗽 呼吸困难 鼻出血 肺炎,依西美坦+依维莫司 8* 2.2 0.4 4.4 5* 5.4 0.6 4.2 0 3.0*,依西美坦 0.8 0.8 1 1 2 0.4 0 1.2 0 0,* 药品说明书特别警告存在上述副反应,依维莫司：Bolero-2研究中的副反应 （%，3/4级）,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,8,依维莫司：评价,正面因素,PFS提高了6个月（是用药前的两倍多） 依维莫司+依西美坦均是口服药物 毒副作用中等,负面/警示因素,依维莫司增加了毒副作用 是否对照组太弱？ 正在等待总生存期（OS）的结果。,尚无联合依维莫司用药的预测性试验。 依维莫司费用非常高,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,9,他莫昔芬单药组 他莫昔芬+依维莫司组,N= 111 1：1随机分组 ER和/或PgR阳性 Her2无扩增 转移性乳腺癌 疾病进展 既往用过芳香化酶抑制剂（AI） 允许既往使用他莫昔芬,他莫昔芬：20 mg 口服 1次/日；依维莫司：10 mg口服 1次/日,TAMRAD：期随机试验，比较 依维莫司+他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,Bachelot et al. JCO August 1, 2012 vol. 30 no. 22 2718-2724,10,（总生存期）,HR = 0.54 （CI 0.36- 0.81） p 0.02,32个月以上,32个月,Bachelot et al. JCO August 1， 2012 vol. 30 no. 22 2718-2724,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,TAMRAD：期随机试验，比较 依维莫司+他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗,11,+ 安慰剂 计划的他莫昔芬激素治疗 + 依维莫司,EBC，ER+，Her2 完成化疗 但必须计划接受2 5年的 标准激素辅助治疗 开始时间：2012年9月 目标 n = 3500,依维莫司 10 mg，口服1次/日，治疗持续一年,辅助治疗途径 （北美医学中心） 计划的他莫昔芬激素治疗,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,JCO August 1， 2012 vol. 30 no. 22 2718-2724. NCT01674140,12,帕妥珠单抗阻断Her受体二聚体形成 帕妥珠单抗 HER2 HER1/3/4 曲妥珠单抗 二聚化结构域,子域 IV 曲妥珠单抗： 非配体依赖性抑制HER2信号传导 激活ADCC途径, 阻止HER2 ECD水平下滑 ADCC：抗体依赖的细胞介导和细胞毒反应；ECD：细胞外域,帕妥珠单抗： 配体依赖性抑制HER2的二聚 作用和信号传导 激活ADCC途径,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,13,帕妥珠单抗（Perjeta）,FDA已批准用于治疗转移性乳腺癌（2012年6月8日）,美国药品说明书,“PERJETA是一种HER2/neu受体拮抗剂，与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，用于治疗既往未接受过任何抗HER2治疗和化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。”,2012年 NCCN指南新增对转移性乳腺癌的推荐治疗方案,“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（1类）是治疗Her2阳性乳腺癌的首选一线治疗方案之一。”,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,14,帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗/多西他赛 安慰剂 + 曲妥珠单抗/多西他赛,N= 808 1：1 随机分组 Her2 +转移性乳腺癌 未接受过化疗或生物治疗 的转移性乳腺癌患者,曲妥珠单抗（起始剂量8 mg /kg，而后6 mg/kg ，每3周一次）+多西他赛（75 mg/m2，每3周一次） 帕妥珠单抗（ 起始剂量840 mg，而后420 mg，每3周一次） .,Cleopatra：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗/多西他赛联合治疗的期临床试验,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,Baselga; N Engl J Med 2012;366：109-119,15,SABCS 2012 P5-18-26. N Engl J Med 2012;366：109-119.,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗/多西他赛联合治疗期临床试验的总生存期（OS）,中位随访期 30个月,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,16,毒副作用 嗜中性粒细胞减少 发热性中性粒细胞减少 白细胞减少 腹泻 末梢神经炎 贫血 衰弱 疲劳 绝对中性粒细胞计数低 左心室射血分数（LVEF） 呼吸困难,安慰剂 45.8 7.6 14.6 5 1.8 3.5 1.5 3.3 2.3 2.8 2,帕妥珠单抗 48.9 13.8 12.3 7.9 2.7 2.5 2.5 2.2 1.5 1.2 1,Cleopatra （%，3/4级）,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,N Engl J Med 2012;366：109-119.,17,PFS,HR = 0.62 （CI 0.51- 0.75）,客观缓解率(ORR) （CR + PR） 帕妥珠单抗 80.2 % （CR = 5.5% + 74.6）,安慰剂,69.4 % （CR = 4.2 % + 65.2）,中位总生存期（OS） 尚无数据可供评估,OS,HR = 0.64 （CI 0.47- 0.88）,Cleopatra：帕妥珠单抗或安慰剂 帕妥珠单抗增强了疗效，几乎未增加毒副作用 中位无进展生存期（PFS） 帕妥珠单抗：18.5个月，安慰剂：12.4个月,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,JCO August 1, 2012 vol. 30 no. 22 2718-2724,18,曲妥珠单抗/环磷酰胺 安慰剂（1年）+ 曲妥珠单抗/环磷酰胺,计划 N= 3806 现正招募受试者。 1：1 随机分组 EBC，Her2 + LVEF水平正常,曲妥珠单抗（起始剂量8 mg /kg，而后6 mg/kg，每3周一次，以及6-8个化疗周期） 帕妥珠单抗：起始剂量840 mg，而后420 mg,辅助疗法途径 （国际多中心试验）,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,N Engl J Med 2012;366：109-119.,帕妥珠单抗（1年）+,19,抑制,微管聚集,29,摘自LoRusso PM等所著文章，临床癌症研究杂志，2011。,溶酶体,内化 细胞核,P,P,P,HER2 T-DM1 共轭 Emtansine Emtansine 释放,T-DM1作用机制： Emtansine与靶向抗体结合,20,曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）,FDA将对用于治疗转移性乳腺癌的该药作出审查决定（2013年2月26日）,审查预期将包含Emilia临床试验,主要审查内容是EMILIA试验，该试验的目的是比较卡培他滨/拉帕替尼（FDA之前已审查并批准的药物）与T-DM1等单剂治疗的疗效。,2012年NCCN添加了相关内容,目前尚无评论,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1209124,21,T-DM1 （3.6 mg/kg D1，每3周一次）,N= 991 1：1随机分组 转移性或局部晚期乳腺癌 Her2 + 先用曲妥珠单抗和紫杉醇 LEVF 50%,EMILIA临床实验（评估T-DM1）,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,卡培他滨/拉帕替尼 （在第1-14天，1000mg/m2，每3周一次/ 1250 mg，每日一次,Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1209124,22,曲妥珠单抗emtansine （T-DM1）,FDA对转移性乳腺癌的批准决议（2013年2月26日）,审批范围预计包括Emilia试验,符合条件的患者为不可手术切除的、局部晚期或HER2阳性转移性乳腺癌，且接受紫杉和曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的患者,纳入标准为正在进行局部晚期或转移性疾病治疗或治疗后，或早期疾病治疗之后的6个月内，”,用于转移性疾病的二线单药,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1209124,23,HR=0.65 （p=0.001）,EMILIA试验（无进展生存期）,客观缓解率：Cape/Lap：31%; T-DM1 44%， p 0.001,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1209124,24,HR= 0.68,（p=0.001）,EMILIA 试验 （总生存期）,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1209124,25,EMILIA试验 （3/4级毒性反应）,在两个治疗组中，2%的患者的左心室射血分数（LVEF）以基线为标准的降度15%,26,基于蒽环类药物的辅助化疗计划,计划N=153 招募完成。 EBC， Her2 + 左心室射血分数正常,T-DM1 （ 3.6 mg ） IV 每3周一次,T-DM1 每3周 一次 持续一年,通向辅助治疗的大门 （多中心国际单组期试验） 目标：安全性和可行性,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,ClinicalT NCT01196052,27,四种针对Her2的药物,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1和拉帕替尼,针对Her2+ 侵袭性转移性乳腺癌（？）,1线：帕妥珠单抗/多西他赛/曲妥珠单抗 2线：T-DM1,仍待解决的问题：,1）如何最好地将它们联用或贯序使用，或与其他药物联用 或序贯使用？,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,28,转移性乳腺癌的激素治疗,2012年是取得阶段性进展的一年 氟维司群（500mg!）,剂量？CONFIRM试验,优于芳香化酶抑制剂（AI）：FIRST试验,与芳香化酶抑制剂联合使用,S0229， SoFEA， FACT 试验,芳香化酶抑制剂与其他药物结合！,贝伐珠单抗、PD991、依维莫司,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,29,氟维司群（法洛德）,FAD批准用于转移性乳腺癌的药物（2010年9月13日）,美国药品说明书,“法洛德是一种雌激素受体拮抗剂，用于治疗在接受激素治疗后疾病出现进展的绝经后转移性乳腺癌患者” “应当使用500mg法洛德”,美国NCCN2012年转移性乳腺癌推荐新增内容,对患有绝经后ER阳性乳腺癌且在一年内未接受内分泌治疗的患者之前的推荐用药是芳香化酶抑制剂或氟维司群。,新增的内容承认了目前存在的争议，即氟维司群与阿那曲唑联合使用的疗效是否会优于阿那曲唑。,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,30,（500 mg D1，D15和 D29， 然后Q28 D） 氟维司群 （250 mg D1，D15和 D29， 然后Q28 D）,N=736 1：1 随机分组 ER阳性 转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌 内分泌治疗后复发 或 内分泌辅助治疗后一年内复发,Deleo et al， S1-4， SABCS 2012 and J Clin Oncol.2010 Oct 20;28（30）：4594-600.,期CONFIRM试验： 氟维司群500mg vs 250mg 氟维司群,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,31,存活患者比例,0.1,0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2,1.0 0.9 0.8,氟维司群500mg 氟维司群250 mg,0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 时间（月）,0.81 （0.69， 0.96） 0.016,HR （95% CI） p值 中位死亡时间 （月） 氟维司群500mg 26.4,氟维司群250 mg,22.3,次要终点：总生存期 （75%成熟度时的最后分析全分析组）,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,32,（500 mg D1&15&29 然后Q28 D） 阿那曲唑1mg QD,N=205 1：1 随机分组 ER阳性 转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌 未接受转移性乳腺癌激素治疗,期FIRST试验： 氟维司群500mg vs 阿那曲唑1mg 氟维司群,Breast Cancer Res Treat (2012) 136:503511,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,33,未收集患者生存数据,HR （95% CI） p值,0.66 （0.47， 0.92） 0.01,期FIRST试验： 氟维司群500mg vs 阿那曲唑1mg 氟维司群500 mg 阿那曲唑1 mg,Breast Cancer Res Treat (2012) 136:503511,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,34,计划N=450 绝经后 ER和/或PgR 一线内分泌化疗,安慰剂 氟维司群 安慰剂 氟维司群500mg IM,FALCON：正在进行的MBC 期研究 氟维司群（500mg）vs 阿那曲唑（1mg） 始于2012年7月 阿那曲唑, NCT01602380 2012,35,转移性乳腺癌激素类药物,NCCN推荐,绝经前,OAS + 内分泌治疗,绝经后,芳香化酶抑制剂，或SERM，或SERD （氟维司群）,ESMO推荐,绝经前,他莫昔芬或OAS+他莫昔芬,绝经后,非类固醇芳香化酶抑制剂，然后是 芳香化酶抑制剂SERM 或SERD,36,转移性乳腺癌激素类药物,不久的将来（？） 绝经前,OAS +内分泌治疗,绝经后,非类固醇芳香化酶抑制剂；类固醇芳香化酶抑制剂+依维莫司；然后用他莫昔芬或氟维司群,37,贝伐珠单抗（安维汀）,FDA对转移性乳腺癌（MBC）的否决（2011年11月15日）,引发新一轮关于相关终点的争论,NCCN的描述,转移性乳腺癌随机临床试验证实在一线和二线药物加入贝伐珠单抗小幅度延迟了病情恶化，但总体生存期并无改善。贝伐珠单抗对病情恶化时间的延迟效果源于每周与紫杉醇联合使用。,预测性试验是否能拯救该药物？,血管内皮生长因子A（VEGF-A ）或？,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,38,N= 380 1：1 随机分组 转移性乳腺癌或者 局部晚期乳腺癌 HR+， Her2 阴性 尽管使用nsAI，疾病仍复发或出现进展,LEA 试验 （贝伐珠单抗）,激素治疗 （来曲唑或者氟维司群） 激素治疗 （来曲唑或者氟维司群） + 贝伐珠单抗,SABCS Miguel et al. Presentation 1-7, 2012,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日,39,LEA 试验： PFS HR =0.86 （P= 0.14） 内分泌治疗,+ 贝伐珠单抗,内分泌治疗,+ 对照,安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日,40,Weinberg RA 再次印刷。 The Biology of Cancer癌症生物学。纽约， NY： Garland Science出版社; 2006. 2006 Garland Science出版社。,64,pRb 磷酸化作用的范围,B,CDC2 脱磷酸作用,D,CDK4/6,G 1,R 点,M G 2 低磷酸化,PD 0332991的目标,S p16 INK4a,过磷酸化,使 Rb 失性，疾病出现进展,CDK2,E,CDK2,CDC2,A,A,新型靶向剂的范例 目标 A 细胞周期依赖性蛋白激酶 PD 0332991,安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日,41,来曲唑 （ 125 / 2.5 mg P0 QD ） 来曲唑,N= 165 1：1 随机分组 ER+， Her2 *MBC或者 LABC 一线治疗,（ 2.5 mg P0 QD ） * 所有患者均表现为 ER+， Her2 -， 然而在研究的期 （n= 99） 附加限制是患者必须是CCND1 amp过表达和/或 p16基因缺失,来曲唑 PD 0332991 期随机试验 PD 0332991/,圣安东尼奥乳腺癌研讨会 UT 健康科学中心的癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4-8 日,SABCS 摘要 S1-6; 2012,42,无进展存活率,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,时间（月）,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,HR = 0.37 （CI 0.21- 0.63） p 0.001 PD + LET： 26.1 月,LET： 7.5 月,PD 0332991 +来曲唑 无进展生存期,安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日,43,PD 0332991 +来曲唑,3 / 4级毒性,安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日,44,用于 MBC的肿瘤化疗药物： NCCN所列单药 蒽环类药 阿霉素 表阿霉素,Peg-阿霉素脂 紫杉类 紫杉醇 多烯紫杉醇 nab 紫杉醇 微管类药 艾日布林 伊沙匹隆 诺维本 抗代谢类药 卡培他滨 吉西他滨,2012年新药物不多 缺乏靶向生物标志物，仅可能实现 些许进展,45,蛋白结合型紫杉醇 150 mg/kg QW * 3 of 4 W,MBC未进行 全身化疗,CALGB 40502/NCCTG N063H 3种微管类药用于一线治疗的评估 紫杉醇 90 mg/kg QW * 3 of 4 W N= 799 1：1：1 随机分组,过去12个月中未进行 辅助治疗 伊沙匹隆 16 mg/