高雪氏病.pptx

高雪氏病,高雪氏病（Gaucher Disease）,雪氏病又称戈代谢病，是由法国皮肤科医生Gaucher P1882年首先报的一种因溶酶体内的葡萄糖脑苷脂酶（GBA）缺陷导致葡萄糖脑苷脂在（GC）在各器官的单核巨噬细胞系统中沉积形成的一种常染色体隐性遗传病。 基因位点为1号染色体2区1带至3区1带（q21q31）。 本质为溶酶体溶酶体贮积症中的一种,发病机制,本病由于溶酶体内葡萄苷酶（GBA）缺乏，致使葡萄糖脑苷脂（GC）蓄积在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内，形成戈代谢细胞，而造成肝脾肿大、骨骼受累和神经系统症状。,在巨噬细胞内蓄积的GC来源于： 1.衰老红细胞中的红细胞糖苷脂，它是红细胞糖脂中的主要成份； 2.衰老的白细胞和 血小板中的主要糖脂-乳糖基酰鞘氨醇 3.血型物质中的鞘磷脂脑中堆积葡萄糖脑苷脂来源于神经节苷脂 4.注意由于神经鞘脂类是哺乳动物细胞膜的组成部分，因此蓄积的葡萄糖脑苷脂尚可来自体内各种组织如肝、肾和肌肉组织等。,临床表现及分型,由于酶缺乏的程度不同，症状可有较大差异；但同一家族中发病的都是相同的类型。犹太人发病率较高，但各名族中均有，根据各器官受累的程度发病的急缓，以及有无神经系统受累，可分为 成人型或慢性型（I型）； 婴儿型或急性型（II型）； 幼年型或亚急性型（III型）。,慢性型（I型）,此型最为常见，起病隐匿，病程缓慢，脾切除术后可存活至正常人的年龄，智力完全正常。 GBA的活力约相当于正常人的1245%，发病早的具酶的活力相对地较低。常以肝脾大和贫血就诊。 按病情进展可分三期： 1.初期 2.中期 3.晚期,初期：一般状况好，仅有脾大和轻度正色素贫血，生长发育接近正常。 中期：肝脏亦逐渐增大，但不如脾大明显。浅表淋巴结多不肿大。随着贫血的加重，面色逐渐苍白。由于脾功能亢进，白细胞和血小板亦多减少，网络红细胞轻度增高。 在暴露部位的皮肤呈现特殊的棕黄色。部分病人骨关节症状出现较早，可有骨和关节隐痛。,晚期：各型症状逐渐加重，贫血显著，白细胞与血小板明显减少，粒细胞甚至可低至10000/L以下，常合并感染和有皮肤粘膜出血倾向。淋巴结亦可轻度肿大。 若肝脏浸润严重，可出现肝功能损害，甚至肝硬化，食道静脉曲张和凝血因子的减低，尤其因子缺乏比较多见。 若骨和骨髓浸润可致骨痛，关节肿痛，有时需与风湿性关节炎鉴别。 线检查可见髓腔增宽、普遍性骨质疏松，并可见局限性骨质破坏；典型所见是股骨远端膨大，有如烧瓶样，常合并股骨颈和脊椎压缩性骨折。 两眼球结膜出现对称性棕黄色楔形斑块，其底在角膜边缘，尖端指向眼眦，先见于鼻侧，后见于颞侧，此征多只见于成年人，儿童较少见。此类患儿身高及体重多在正常低限。,型（急性型）,发病多在1岁以内，可早在生后14周即出现症状。较慢性型少见，此型葡萄糖苷酶的活力最低，几乎不能测出。 发病越早，病情进展越快。开始常出现消化不良症状，以后则导致生长发育迟缓。除肝脾肿大和贫血外，主要是神经系统症状，如意识障碍、斜视、颈强直、角弓反张、四肢肌张力增强以及下肢呈剪刀样交叉、牙关紧闭、咽下因难、喉喘鸣，亦可出现惊厥。 肺内大量高雪氏细胞浸润，当病情严重时多有咳嗽，甚至出现呼吸困难和青紫。 X线可见肺内浸润性病变，骨骼改变不明显。,型（亚急性型）,可在婴儿或儿童期发病， 葡萄糖脑苷脂酶活力相当于正常人的13%20%。 起病缓慢，以进行性肝脾肿大、轻至中度贫血为常见。 多在10岁左右逐渐出现神经系统症状，多有癫痫样发作、斜视或水平注射注视困难和娃娃眼。 脑电图广泛异常。病情进展时，四肢渐僵直，全身肌肉消耗萎缩，行走困难，语言障碍。 北京儿童医院曾见一家三个男孩，其中两例双胞胎同时发病，均于6岁行脾切除术，以后出现癫痫样发作，第三个孩子以后也出现同样的神经系统症状，此型与型不同点除发病年龄外，一般无严重智力障碍，智商在70左右，以此与型鉴别。 晚期出现骨髓症状，偶见病理骨折，由于血小板减少，常有出血症状。,戈谢病的诊断,1.根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状 2.血常规 可正常，脾功能亢进者可见三系减少，或仅血小板减少 3.骨髓检查见有典型戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断，进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞GC活性测定。 4.戈谢病可以通过羊膜穿刺术或绒毛取样而进行产前诊断。DNA技术可以诊断特定的戈谢病等位基因,编码葡萄糖苷酸的基因定位于人类染色体的Iq21位。,戈代谢细胞,这种细胞体积大、直径约2080m，有丰富胞浆，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核；糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性的苷脂包涵体。此外，在肝、脾、淋巴结中也可见到。,注意有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞，它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤及慢性髓性白血病。它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构。鉴别诊断时可做GC酶活性测定。,鉴别诊断,1.尼曼-匹克病 2.慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤及慢性髓性白血病。 3.各种可导致脾脏肿大的疾病,治疗,1.一般疗法注意营养，预防继发感染。 2.对症治疗 贫血或出血多者可予成分输血、巨脾或脾功能亢进症状明显者 可考虑切脾，但是全脾切除后虽可减轻腹部负担，减轻贫血和出血倾向，改善发育状态，偶可自行缓解而痊愈，但有加速肝大及骨骼破坏的可能。 故应尽量延迟手术，必要时，可考虑部分脾切除术。骨痛可用肾上腺皮质激素。 部分脾切除术的优点： （1）减轻巨脾的不适症状; （2）纠正脾功能亢进 （3）残余脾组织提供了一个脂类沉积库而起到减轻肝、骨脂类沉积损害作用; （4）保留脾免疫功能的优点而更具优势,3.酶疗法 国外近年来采用-葡糖脑苷脂酶治疗本病，取得一定疗效。 成人型治疗1年后一般情况好转，肝脾明显缩小，生长发育加快，血红蛋白升高，血小板亦缓慢上升，肺部受累者，肺功能亦可得到改善。骨病变如旧，但发现治疗初期有不伴尿钙增加的低血钙情况，推测骨病变好转可能需较长时间。 婴儿型应用后，肝、脾可缩小，但脑症状多不能好转。,目前对应用剂量及方法尚不统一， 初步应用结果认为 2.3U/kg，每周3次,静脉滴注，疗效与60U/kg，每2周1次疗效相似。 此提示2周1次的大剂量方法非常不经济，前种方法可降低极为昂贵的药费。 婴儿型的剂量一般认为应较大，每月70120U/kg，每周2或3次。,此酶的来源有2种： 一为来自胎盘名阿糖脑苷酶(alglucerase)或-葡萄脑苷酯酶(ceredase)， 二为重组品，名imiglucerase或cerezyme， 上述两种酶各15例双盲法比较，疗效相仿。,4.骨髓移植 异基因骨髓移植治疗能使酶活力上升，肝、脾缩小，戈谢细胞减少，但手术危险性与疗效必须慎重衡量考虑。 5.基因治疗 已试用-葡糖脑苷脂酶的正常基因插入到自身干细胞中并进行自身移植，尚需进行继续研究。,预后,型GD进展缓慢，脾切除