糖尿病及其并发症防治新思路-着眼餐后 超越餐后 心脏收益ppt课件.ppt

着眼餐后 超越餐后 心脏收益,着眼餐后 作用于代谢流的最上游,第一部分,食物特殊动力效应,唤醒,睡眠代谢率,基础代谢率,运动,应对寒冷产热,能量摄入,能量贮存,能量利用,即时利用,延时 利用,碳水化合物,蛋白质,脂类,能量调定点 基因背景决定,代谢流的“源”与“流”,Fuel economy: 能量的“源”,Nutrition,Glycogen,Glucose,Taubes G. Science. 2009 Jul 17;325(5938):256-60.,ATP为表现形式的代谢流（metabolic flux）,调节：胆固醇、蛋白质、微量元素、矿物质 循环池 葡萄糖： 能量利用最完全，利用速率最快 脂肪酸： 能量利用最高效，利用速率中等 分抗炎和促炎两大类 储备池 甘油三酯：能量贮存最高效，利用速率最慢 蛋白质： 能量利用储存均中等,贡献脂肪酸,提供葡萄糖,甘油三酯,“代谢流” 的去向,碳水化合物的去向 第1优先 合成糖原 储存在肌肉和肝脏 第2优先 提供能量物质 氧化合成 ATP 第3优先 过量的碳水化合物合成甘油三酯 ，储存在脂肪组织,代谢弹性：“代谢流”的开关效应,E. Corpeleijn,et al. obesity review.2009. 10, 178193,代谢流（metabolic flux）角度,糖尿病病因及其治疗策略的启示,进餐后的碳水化合物代谢,Monnier L. Eur J Clin Invest. 2000;30(suppl 2):3-11.,血糖,2小时,碳水化合物 吸收,来自糖储备中的肝糖原分解,来自乳酸、丙氨酸和甘油的肝糖异生,进食,血糖,血糖,乳酸 + 丙氨酸,血浆 胰岛素,糖原,胰岛素反应,4-5小时,10小时,状态,餐后 （4-5小时）,吸收后 （6小时）,空腹,吸收后和延长饥饿状态的能量代谢,外源性,糖原,糖异生,葡萄糖利用 (克/小时),小时,天,血糖 来源,组织利用 葡萄糖,外源性,全部 利用,脑组织 能量来源,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖 酮体,酮体 葡萄糖,糖原 肝糖异生,除肝脏，肌肉，脂肪外全部利用 （利用速率进行性降低）,肝糖异生 糖原,肝脏和肾脏 糖异生,脑，红细胞 肾髓质，少量 肌肉,肝脏和肾脏 糖异生,红细胞，肾髓质 脑 利用速率降低）,George F. Cahill,Annu. Rev. Nutr. 2006. 26:122,运动过程中不同的能量利用方式,糖原,葡萄糖FFA摄取,外源性, FFA，葡萄糖摄取, 肌糖原 游离脂肪酸摄取 血糖摄取,Wilkin TJ, et al. J R Soc Med. 2004 Nov;97(11):511-20.,“代谢流”的方向,胃肠道,肝脏,体循环,骨骼肌,脂肪细胞,代谢流在预防2型糖尿病的应用,生活方式/药物,糖尿病前期的病理生理学理解2型糖尿病的窗口,K. Frch,et al.Diabetologia.2009 52:17141723,生活方式干预预防糖尿病的循证成就,Schwarz.P Diabetes prevention in practice 223. BMC Public Health 2009, 9:342,2型糖尿病发病相对危险下降(）,饮食控制,能量 物质 信息,运动锻炼,节源,增流,生活方式干预对“代谢流”的干预：最佳的预防,能量 物质 信息,人体,早期采用促泌剂长期干预糖尿病前期NO,NAVIGATOR研究 主要干预餐后血糖的那格列奈 干预IGT人群 随访5年,Fasting hyperglycemia study 主要干预空腹血糖的格列齐特 干预IFG人群(FPG切点7.8mmol/L) 随访6年,Holman RR et al, N Engl J Med, 2010,Placebo 1580 events (33.9%) Nateglinide 1674 events (36.0%),糖尿病发病率,O.M. Herlihy,et al.Diabetologia (2000); 43: Suppl 1: A73,阿卡波糖作用示意图降低餐后血糖,阿卡波糖,餐后高血糖, 无 阿卡波糖,餐后高血糖, 阿卡波糖,血糖,NGT,无 阿卡波糖,肠道葡萄糖吸收,0 1 2 3 4,小时,0 1 2 3 4,小时,Zick R, Schnitger F. Mainz: Verlag Kircheim; 2001.,作用于代谢流的最上游（胃肠道） 改善代谢流的振幅 降低胰岛素分泌负荷,小结：不同药物对代谢流的影响,促泌剂 增加胰岛素分泌，增加能量贮存,阿卡波糖 作用于代谢流的最上游 改善代谢流的振幅,ACEI /ARB 扩张微循环，增进外周 组织能量交换和利用,增敏剂 改善外周组织胰岛素敏感性 增加脂肪、肌肉能量交换,二甲双胍 改善肝脏胰岛素敏感性 增进能量交换和利用,堵,疏,胃肠道,肝脏,体循环,骨骼肌,脂肪细胞,代谢流方向,小结,疏： 因势利导 直接竞争性抑制肠道糖苷酶 模拟药物分餐作用，降低胰岛素分泌负荷 不依赖于血糖的血管内皮功能改善 堵 模拟减重手术的激素反应，增加GLP-1、PYY的水平，从而改善胰岛素分泌反应 改善胃肠道微环境，产气产生饱胀感,2型糖尿病的药物治疗策略,生活方式干预,阿卡波糖,二甲双胍,Incretin,促泌剂,TZD,胰岛素,着眼餐后 着眼于防治并发症的治疗策略,第二部分,糖尿病的诊断及治疗药物的评价,是基于血糖水平与微血管病变的关系,糖尿病诊断 是基于 视网膜病变患病率 拐点 “血糖”切点,Eugene Braunwald et al.Harrisons Principles of Internal Medicine, 15th Edition ,p2111 David Nathan. Diabetes Care. 2009. 32 (7):1327-1334,流行学证据,UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986. Slide from Kendall D, International Diabetes Center, Minneapolis.,DCCT和UKPDS 对微血管病变的降低已经明确,基于随机临床证据的线性关系,糖尿病暴露的不同维度,高血糖,高胰岛素血症,脂代谢异常,AGE生成,血流异常,慢性并发症,Joslins diabetes mellitus,14th Edition, Chapter 47,Diabetes exposure,DCCT：糖尿病、高血糖暴露和 HbA1c 高血糖暴露可解释视网膜并发症总危险的11,HbA1c只能解释强化组与常规组之间在视网膜病变发病率差别的6.5 高血糖暴露（HbA1c *病程）可解释视网膜病变发病危险的11,DCCT/EDIC Research Group,Diabetes, 2008,57:9951001,高血糖的不同维度,血糖的三棱锥,FPG,PPG AUCpp,HbA1c,Fluctuation,最近3月的血糖,每日血糖变化的起点,每日血糖因进餐引起的变化,日内/日间血糖变化幅度和频度,血糖的三角关系,FPG,PPG AUCpp,HbA1c,最近3月的血糖,每日血糖变化的起点,每日血糖因进餐引起的变化,血糖慢性暴露,空腹血糖和餐后血糖的对比,拜唐苹在国内临床研究中的主要证据,陈璐璐,郑涓,中华内分泌代谢杂志,2004,20(5):449-450 宁光,陈家伦等,中华内分泌代谢杂志,1998,14(2):100-102 潘长玉,高妍等,中华内科杂志,2009 ,48(4):304-307 潘长玉,杨文英等,中华内分泌代谢杂志. 2009;25(4):386-390,血糖的三角关系,FPG,PPG,Fluctuation,每日血糖变化的起点,每日血糖因进餐引起的变化AUCpp 餐后血糖曲线下面积PPGE 餐后血糖波动幅度 TPGE 餐后血糖波动时间 TPGS 餐后血糖达峰时间 PGS 餐后血糖峰值,血糖变化的幅度和频度 日间血糖变异 MODD 日间血糖平均绝对差CV-FPG 空腹血糖变异系数 日内血糖变异 血糖谷值，血糖峰值 SDBG 血糖水平标准差 MAGE 平均血糖波动幅度 LAGE 日内血糖波动极差 NGE 日内血糖波动次数 高血糖时间百分比 低血糖时间百分比 低血糖曲线下面积 M值 夜间低血糖 LBGI 低血糖指数 夜间低血糖次数 夜间低血糖幅度 夜间低血糖曲线下面积,血糖的即时变化,Bao YQ, et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 Jan 17.,拜唐苹与格列吡嗪控释片联合的“消峰去谷”作用,Bao YQ, et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 Jan 17.,拜唐苹与格列吡嗪控释片联合的“消峰去谷”作用,单用格列吡嗪控释片,格列吡嗪控释片 + 阿卡波糖联合用药,糖尿病并发症的不同维度,如果没有并发症，糖尿病不会成为临床课题 急性并发症里，高血糖是主要矛盾 胰岛素大规模应用后，急性并发症不再是临床难题 慢性并发症，高血糖扮演角色不同 微血管并发症线性相关 心血管并发症部分相关 其它 未知,微血管并发症,大血管并发症,其它并发/合并症,恶性肿瘤 精神神经疾病 睡眠呼吸障碍 等,糖尿病以大血管事件为评价维度,高血糖与糖尿病心血管事件/死亡密切相关,糖尿病增加冠心病事件危险约2倍,Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet. 2010;375(9733):2215-22.,Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594.,(n=6,817),DECODA研究 冠心病死亡风险增加主要是由于餐后高血糖,DCCT/EDIC研究：强化干预对血管事件的影响,危险因素/标记物,临床前病变,靶器官损害,临床事件,cIMT 冠状动脉钙化 临床蛋白尿 肌酐水平 视网膜病变,HbA1c / FPG/餐后血糖 Glucose variability (血糖波动) Glucose exposure (血糖暴露) BP TC TG LDL-C Apo-B ICAM HDL-C* 体重 BMI,增殖/出血性视网膜病变 糖尿病肾病 糖尿病神经病变 心血管死亡# 非致死性心肌梗死/卒中/TIA# 心绞痛# 冠脉/周围血管重建# 间歇性跛行/截肢#,胶原组织氧化损伤 微量白蛋白尿 静息心率 踝肱指数,*仅在二级预防队列达到统计学意义 #大血管终点，在合并后达到统计学意义,DCCT/EDIC,et al.N Engl J Med 2005;353:2643-2653,RCT,UKPDS研究：心肌梗死与微血管病变,UKPDS 33. Lancet 1998: 352: 837-853,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,流行病,主要临床试验研究者 对强化降糖与心肌梗死关系的荟萃分析,致死性及非致死性心肌梗死,CONTROL Group. Diabetologia 2009;52:2288-2298,血糖与心血管事件/死亡的线性关系,流行病学 HbA1c YES FPG YES（仅在Framingham研究中女性IFG） Emerging Risk Factors Collaboration 荟萃分析相关但是未校正餐后血糖 PPG YES 临床试验 HbA1c NO FPG NO PPG NO 血糖变异 HbA1c 变异性 YES Finnish Diabetic Nephropathy Study 即时血糖变异性 NO 尚无手段进行长期随访即时血糖变异性,Yamini S. Levitzky,et al.J Am Coll Cardiol 2008;51:26470,Per-Henrik Groop,et al.Diabetes , 2009. 58:26492655,有关血糖与冠心病事件的悖论,糖尿病增加冠心病事件发生危险 2 倍,强化降糖治疗降低心肌梗死发生危险约 15,CONTROL Group. Diabetologia 2009;52:2288-2298,Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet. 2010;375(9733):2215-22.,糖尿病发病机制的认识,慢性低度炎症,糖毒性,脂毒性,氧化应激,胰岛 、细胞,胃肠道,肝脏,脂肪组织,肌肉,遗传、增龄、宫内发育因素/易感基因,环境因素,能量摄入过量,能量消耗不足,能量持续正平衡,下丘脑,胰岛细胞分泌缺陷,病理性胰岛素抵抗,2型糖尿病,线粒体功能障碍,高胰岛素血症,适应的级联失效（cascading failure of adaptation),适应不良（maladaptation）,葡萄糖稳态,交感神经长期 过度 兴奋,过度警觉,满足不足,肾脏,胰岛素分泌调节的不同维度,抑制信号,Caumo A, Luzi L.First-phase insulin secretion: does it exist in real life? Considerations on shape and function.Am J Physiol Endocrinol Metab.2004 Sep.287(3):E371-E385,胰岛素抵抗的不同维度,胰岛素抵抗,胰岛,胃肠道,肝脏,脂肪组织,骨骼肌,下丘脑,肾脏,以终为始,关注大血管病变的降糖治疗策略,知易行难,糖化血红蛋白源于蛋白非酶糖化 蛋白非酶糖化是动脉粥样硬化/心血管疾病发病机制的一部分,心血管相对危险,0,4,8,12,16,6,7,8,9,10,11,12,HbA1c,流行病学研究 +,RCT 研究 ？,超越餐后 心脏获益,第三部分,拜唐苹降低心血管事件风险的证据,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.,相对危险下降（）,P=0.012,P=0.0061,p=0.0226,p=0.0326,心血管终点证据无法完全解释的部分,阿卡波糖的证据 预防或延缓IGT人群进展为2型糖尿病 降低心血管事件的发生危险,强化降糖试验 单一研究 未发现降低心血管事件的证据 荟萃分析 降低心肌梗死发生危险约15,样本量更大 随访时间更长,样本量相对小 随访时间相对短,ACE试验正在进行中,阿卡波糖的某些作用机制是否未被认识到,餐后代谢紊乱的危害,H. Haller : Diabetes Research and Clinical Practice 40 Suppl. (1998) S43 S49,代谢效应,血管效应,稳态,进食,IGT,2型糖尿病,高血糖 高血脂,针对血管壁的应激,内皮细胞 功能异常,动脉粥样硬化和迟发的并发症,阿卡波糖延缓无碳水化合物餐的胃排空,阿卡波糖延迟胃排空的作用无法被已知机制解释,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.,228 kcal carbohydrate-free meal,476kcal 混合餐： 蛋类50g、黄油5g、奶酪30g、 面包 70g、蔗糖20g,228kcal 无碳水化合物餐： 蛋类100g、黄油10g 餐前120min给予50g蔗糖水,阿卡波糖显著增加2型糖尿病患者CCK分泌,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.,476kcal 混合餐： 蛋类50g、黄油5g、奶酪30g、 面包 70g、蔗糖20g,228kcal 无碳水化合物餐： 蛋类100g、黄油10g 餐前120min给予50g蔗糖水,未服拜唐苹,服用阿卡波糖,未服阿卡波糖,2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,0 15 30 60 90 120 150,时间 （分）,时间 （分）,0 30 60 90 120 150 180 210 240,CCK（ pmol/L ）,CCK（pmol/L）,3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,P0.05, *P0.01, P0.001,*,*,阿卡波糖显著增加2型糖尿病患者PYY分泌,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.,476kcal 混合餐： 蛋类50g、黄油5g、奶酪30g、 面包 70g、蔗糖20g,228kcal 无碳水化合物餐： 蛋类100g、黄油10g 餐前120min给予50g蔗糖水,P0.05, *P0.01, P0.001,未服阿卡波糖,服用阿卡波糖,0 20 40 60 80 100 120 140 160 180,26 22 18 14 10,时间 （分）,时间 （分）,0 30 60 90 120 150 180 210 240,PYY（ pmol/L ）,PYY（pmol/L）,11 9 7 5 3 1,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,217kcal 无碳水化合物餐： 蛋类50g、黄油5g、奶酪70g,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.,P0.05,未服阿卡波糖,服用阿卡波糖,0 15 30 60 90 120 150,0 15 30 60 90 120 150,CCK（pmol/L）,PYY（ pmol/L ）,GLP-1（pmol/L）,时间 （分）,时间 （分）,2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,22 20 18 16 14 12 10 8,26 24 22 20 18 16 14 12,0 15 30 60 90 120 150,时间 （分）,接受阿卡波糖治疗的2型糖尿病患者对无碳水化合物餐的反应,阿卡波糖对胃功能及肠道多肽的影响,餐后代谢紊乱的危害,H. Haller : Diabetes Research and Clinical Practice 40 Suppl. (1998) S43 S49,代谢效应,血管效应,稳态,进食,IGT,2型糖尿病,高血糖 高血脂,针对血管壁的应激,内皮细胞 功能异常,动脉粥样硬化和迟发的并发症,2型糖尿病患者血管内皮功能受损,Antonio Ceriello,Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:26068,与安慰剂对照，阿卡波糖改善血管内皮功能,Wascher T, et al. Eur J Clin Invest 2005;51:5517.,4,5,9,空腹,2小时,3小时,血糖水平 (mmol/L),安慰剂 与空腹相比 p=0.001,阿卡波糖 与空腹相比 p=0.04 与安慰剂组相比 p=0.