遗传性疾病ppt课件.ppt

遗 传 性 疾 病概论,Almost all human disease is genetic in origin,一、遗传与变异,遗传 ： 子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能的特点上都相似。 种瓜得瓜、种豆得豆 遗传并不意味着亲代与子代完全相同。甚至一卵双生的兄弟也不可能完全一模一样。,遗传,变异：亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。,变异： 1.基因重组 染色体间 减数分裂中染色体的自由组合 染色体内 染色体的重排 转基因体外重组 突变 基因突变 染色体畸变 2.有性繁殖 3.物种进化,遗传与变异是一对矛盾对立统一的两个方面 遗传是相对的、保守的，没有遗传就没有物种的相对稳定，也就不存在变异的问题 而变异是绝对的、发展的；没有变异生物就不会产生新的性状，也就不能发展、进化,二、定 义,（一）概念：由于遗传物质缺陷引起的疾病为遗传性疾病。 染色体 （二）遗传物质 基因 （三）特点：遗传病按一定的比例影响下一代。,三、遗传病特点,种类多（22372/2014.5.19）每种发生率低；总体患病率为1.3%；几乎每年都会发现一些新的病种；每年都会在原有的类型当中发现新的表型和亚型 时 间 病种 1965 1000 1998 10000 2007 17397 2012 21178 2014 22372,* 医学和保健事业飞速发展,一些传染病和流行病已得到控制和消灭,遗传病越来越显得突出和重要,对遗传病的认识不断完善,发现很多常见病是遗传病,掌握医学遗传学知识的重要性,*,* 多数的心脑血管病也与遗传有关，如多种类型的先心病、原发性高血压、动脉粥样硬化症、家族性高胆固醇血症、家族性高脂血症等；,* 几乎所有的疾病都将和遗传有直接或间接的关系。,*很难治愈的而且发病率很高的糖尿病就是遗传病；,*肿瘤是体细胞遗传病；,近3000 万， 100 万。,人群中约有1/4以上的人受遗传病所累 每年约出生15万由遗传因素所致的出生缺陷或先天畸形 遗传因素所致智力低下（40.5%）和精神病患者（精神分裂症遗传度80%）数目惊人 染色体异常是不孕、不育的主要原因之一 自然流产占全部妊娠的15%，50%是由于染色体畸变引起的，每年由染色体畸变引起的流产约130万例 人群中未患遗传病的个体，每个人也是56个有害基因的携带者 环境破坏和污染使遗传病发病率有增高的趋势,四、分类,染色体病 单基因病 多基因病 线粒体病,遗传病的分类及其特点,在了解遗传病概念的基础上，区别：,1）遗传病与先天性疾病Congenital disease 先天性疾病是指出生时既表现出来的疾病。 2）遗传病与家族性疾病Familial disease 大多数遗传病具有家族性，而某些散发性疾病确属遗传病，如某些AR，仅有先症者发病。,染色体病,1、核型（Karyotype）分析,将一个体细胞中全套染色体按一定方式排列起来，构成图像。 根据人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN），根据染色体的形态、大小和着丝粒的位置将染色体分为七组： A组：13，大 B组：4、5 大 C组：612+X 中 D组：1315 中 E组：1618 ，小， F组：19、20，小 G组：21、22 +Y，最小,2、染色体显带技术,染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带（Banding）。 这种带对每一条染色体来说都是独特的，可以区分和确认每一条染色体。,显带方法：,G-显带：是最常用的方法。标本经胰蛋白酶处理后，应用Giemsa染色，镜检、分析,显示深染和浅染相间的带纹。,46, XY,46, XX,常规G-banding使每个单倍体（24条染色体）都可以显示350550条带， 每条带大约代表5x10610x106bp的DNA。 每个基因长度不等，从102bp（a珠蛋白基因）2x106bp（抗肌萎缩蛋白基因）。 估计平均每3000bp为一个基因，每条染色体可能代表几个或几百个基因,G-banging 界标 区和带,染色体畸变,一、 数目异常及产生原因 二倍体 diploid 2n，一个体细胞中染色体数 。 46，XX。46，XY。 整倍体 euploid n或 n 的倍数。 23、46、69 - 非整倍体 aneuploid 不是n 或n的倍数。 增加或减少1条或几条。 三体性 trisomy 某号染色体多一个拷贝。 如21三体，47，XX，+21。 单体性 monosomy 某号染色体少一个拷贝。 如Turner综合征，45，X。,非整倍体 是不分离（non-disjunction）的结果，即在细胞分裂时染色体不能正常分开.,减数I不分离 减数分裂不分离 不分离 减数II不分离 有丝分裂不分离 （卵裂不分离）,1、减数分裂不分离,减数分裂I不分离 减数分裂II不分离 减 I不分离 减II不分离 精子 同源三体性 单亲三体型,2、有丝分裂不分离（卵裂不分离）,46 46 丢失 46 46 46 45 不分离 46 46 47 45 46 46 45 45 46/47/45 嵌合体 46/45,二、结构异常,在某种因素的作用下，染色体发生断裂重接，染色体重排，形成特殊结构的染色体。,染色体结构异常类型：,1、缺失 deletion-del 2、易位 translocation-t 相互易位 罗伯逊易位 Robertsonian translocation-rob 3、等臂染色体 isochromosome-iso 4、插入 insersion-ins 5、倒位 inversion-inv 6、重复 duplication-dup 7、双着丝粒染色体dicentric chromosome -dic 8、环状染色体 ring chromosome r,染色体检查结果： 46，XN，inv(9)(p11 q13) 结果分析及咨询意见： 胎儿染色体分析320-400条带阶段发现，一条9号染色体发生臂间倒位，断裂点在p11 和q13,染色体的多态性又称异态性（heteromorphism)是指正常人群中经常可见到各种染色体形态的微小变异。这种变异主要表现为同源染色体大小形态或着色等方面的变异。多态性是可遗传的，并且通常仅涉及一对同源染色体中的一个。 染色体多态性有一定的临床效应，且是以流产、死胎、不孕不育为主要表现，占总临床效应的79.44%。但还有待从分子水平对染色体多态性进行进一步的研究，以便为临床提供更准确的依据。,X染色质 X-chromatin,1949年，加拿大细胞学家Barr等人，在雌猫神经原细胞核中发现一种浓缩小体，但在雄猫中看不到这种结构。 进一步研究发现，除猫以外，其它雌性哺乳动物（包括人类）也同样存在这种显示性别差异的结构，称为Barr小体，既X染色质。 正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为1微米大小的椭圆形小体，既X染色质。,正常女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体（和一条Y），X染色体有数量差异。那么，位于X染色体上的基因产物是否存在差异昵？为什么只有女性才有X染色质而男性没有？为什么某一种X连锁的突变基因纯合子女性的病情并不比半合子的男性严重？ 1961年，英国的遗传学家Mrry Lyon等四人，根据各自的实验提出了X染色体失活假说，后称为Lyon 假说，来解释上述问题。,莱昂（Lyon）假说,X失活发生在胚胎生命早期 失活是随机的 失活是完全的 失活是永久的和克隆式繁殖的 莱昂化-嵌合体,也就是说在女性细胞中的两条X染色体只有一条有活性，另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。这样男女X连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。,需要说明的问题,1）如果一个有缺失的X染色体，优先失活； 2）常染色体和X染色体平衡易位的个体中，正常的X染色体优先失活； 3）Xchr上的Gene不全部失活，约1/3的gene逃避失活，已知16个基因逃避失活； 4）体细胞X失活是永久的，但在生殖细胞发育中，失活是可逆的；,解释现象： 1）杂合女性临床表现比半合子男性有更多的可变性； 2）解释生化检测女性X连锁疾病携带者比较困难；,是受一对等位基因控制, 其突变引起的疾病。 它是以简单形式遗传，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述 的特征相似或相同，所以称为孟德尔遗传病。 一半以上是AD性状， 36%是AR性状， 约10%为X连锁遗传。 遗传学基本定律 分离律 自由组合律 连锁互换律,单基因遗传病,外显率（penetrance）： 是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。 一般用百分率（%）表示。 杂合子个体100%表现出相应的表现型,为完全外显.低于100%的外显率，称外显不全。 不全外显中,外显率高的可达7080%，低者仅为2030%。 对一个个体来讲外显率表现为“全和无”现象。 杂合子个体不表现出相应的疾病，该个体为未外显。出现隔代遗传现象。,几个概念,表现度（variable expressivity）：是指致病基因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程度而言。 其原因是由于基因组中其他基因对致病主基因的修饰作用所产生的影响。 修饰基因（modifier gene）：是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。携带不同修饰基因的个体的发病情况不同。,延迟显性,常染色体显性疾病，在生命早期并不表达，而到一定年龄后期才表现出的疾病，称为延迟显性。 例如：遗传性多囊肾，肾脏带有许多囊肿，双侧肿大，血尿，高血压，腹痛和进行性的肾衰竭。许多病通常在40岁或更晚才发病，肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测，通常在20 岁以后才能检查到。 例如：进行性舞蹈病（Huntington），进行性精神丧失（痴呆），发病平均年龄为35 岁。发病前将致病基因传给后代，容许致病基因在群体中传递。,遗 传 印 记,由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记（genetic imprinting）。,15q11-13缺失,来自父方时表现为Prader-Willi综合征,来自母方时表现为Angelman综合征,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象（如DNA甲基化）,早现遗传,一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重，这种现象称为早现遗传。 代表疾病：强直性肌营养不良 Huntington舞蹈病 脆性X染色体综合征 脊髓小脑共济失调, 为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？,在34代之内有共同祖先的个体之间的婚配称为近亲婚配。,有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同基因（由共同祖先传递来）的概率用亲缘系数衡量。, 依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别, XR遗传病中观察到女性患者的原因,1 群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配,患者从父母各获得一个拷贝. XaY XAXa XAXa XaXa XAY XaY,2 女性患有某种罕见的性染色体病 Turner综合征（女性只有1条X染色体）, XR遗传病中观察到女性患者的原因,3 少见的染色体重排 DMD患者伴Xp21与常 染色体之间的易位,4 遗传异质性,遗传异质性(heterogeneity)是指表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的基因型，称为遗传异质性。由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。研究表明，遗传病病种增多的原因不仅是由于发现了新的疾病，而是从已知的综合征中分出了亚型，即遗传异质性的存在。,多 基 因 病,多 基 因 病 遗 传 特 点,1 发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率， 不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于 1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR,2 患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，有相同的 发病风险。这与AR病不同，AR病患者双亲和子女一般不发病 而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为1/4,多 基 因 病 遗 传 特 点,3 随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体 发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。这与AD病中亲属级 别每降低一级，发病风险降低1/2的情况也是不同,4 近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如AR病显著,5 发病率有种族差异,五、诊断,病史 呕吐、拒食、昏迷、惊厥、发育迟缓 症状和体征 多发性先天畸形、智力发育障碍、 皮肤纹理改变、肝脾肿大 家系调查与系谱分析,辅助检查： 1、染色体检查：核型分析 2、生化检查及酶学分析：高效液相色谱仪或串 联质谱仪进行定量分析。 3、基因诊断：新的诊断方法 直接的基因突变分析 间接的连锁分析,数目,结构,六、预防,（一）新生儿筛查：10余种疾病