课件：肺癌脑转移治疗.ppt

,Prophylactic Cranial Irradiation in Lung Cancer,肺癌脑转移,脑转移日渐成为肺癌治疗失败的主要原因 诊断技术的进步 放疗技术的发展 新的药物的开发 综合治疗的应用 脑转移严重影响患者生存和生存质量 脑转移后全脑放疗中位生存期4-6月 脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗,Langer,JCO 2005 Kepka, Acta Oncol 2005,PART 1： PCI in SCLC,首诊时约15%的病例合并脑转移 局限期SCLC治疗后达CR的患者， 约50%会出现脑转移,Hochstenbag，J Neurooncol 2000 Arriagada，J Natl Cancer Inst 1995,局限期SCLC,7项临床随机对照试验 共987例患者 85%局限期，15%广泛期 脑转移率降低了25% 3年生存率提高到5.4%,Prophylactic cranial irradiation improves both overall survival and disease-free survival among patients with small-cell lung cancer in complete remission,Conclusions,PCI的剂量效应,PCI剂量为8 Gy、24-25 Gy、30 Gy和36-40 Gy时，脑转移发生的风险分别会降低24%、48%、68%和73%。 -NEJM 1999 疑问 提高PCI剂量是否可以进一步降低脑转移发生几率，进而转化为生存上的优势？ 提高剂量的同时，是否会带来神经功能的损伤和生活质量的下降？,PCI 01-EULINT1,720 例完全缓解的局部晚期非小细胞肺癌患者,标准组（25Gy/10f）,高剂量组,36Gy/18f/18d,36Gy/24f/16d,Lancet Oncol 2009,首要终点指标: 2年的脑转移发生率,BM,Local Relapse,OS,DFS,PCI 01-EULINT1,RTOG 0212,RTOG 0212,Red Journal 2011,广泛期SCLC,广泛期SCLC 年龄18-75岁， PS 02分， 无脑转移或脑膜转移证据 4-6周化疗,无缓解,缓解,143例PCI组 20-30Gy,143例对照组,NEJM 2007,EORTC Study,Prophylactic cranial irradiation reduces the incidence of symptomatic brain metastases and prolongs disease-free and overall survival.,Conclusions,NEJM 2007,Results,1-year BM: 14.6% VS 40.4% 1-year OS: 27.1% VS 13.3%,Prophylactic cranial radiotherapy: Parallel opposed fields should be utilized to encompass the whole brain. The filed edges should be at least 1 cm from the outer skull margin. The recommended dose is 25 Gy in 10 fractions or 30 Gy in 15 fractions. For extensive-stage patients,20Gy in 5 fractions may be considered.,PART 2： PCI in NSCLC,脑转移累积发生率： 17 - 54% 以脑转移为首发治疗失败：15 - 40%,Andre , Cancer 2001 Robnett, JCO 2001 Gaspar, JCO 2005 Carolana, Lung Cancer 2005,NSCLC行PCI的需求,NSCLC行PCI临床研究结果,Paumier, Cancer Treatment Reviews 2011,NSCLC患者PCI相关问题,哪些是NSCLC脑转移发生的高危患者？ 脑转移发生风险预测分子标志物 治疗方式选择对脑转移发生的影响 术前化疗 化疗药物 胸部放疗时机 PCI用于NSCLC的临床研究,NSCLC脑转移高危患者,病理类型 腺癌脑转移的发生率为24-36% -Komaki, IJORBP 1998 - Robnett, JCO 2001 年龄 60岁者发生几率相对高 -Ceresoli, Cancer 2002 性别 女性发生几率相对高 - Keith, AJCO 2002 肿瘤分期 T、N分期高发生几率相对高 - Bajard, Lung Cancer 2004 - Ceresoli, Cancer 2002,脑转移发生风险预测分子标志物,DAmico等回顾性分析了202例I期NSCLC的手术标本，25例发生孤立的脑转移，8个分子标志物被检测（growth regulation (erbB2), apoptosis (p53), angiogenesis (factor viii), cellular adhesion (EphA2 and E-cadherin), and basement membrane invasion (UPA, UPAR, and PAI-1)） P53、UPA高表达与脑转移的发生相关 E-cadherin表达者，脑转移发生率降低,Bubb等比较了29例肺癌合并脑转移（包括肺原发和脑转移标本）与29例配对（年龄、性别及病理）无脑转移肺癌病理标本，检测Ki-67、 p53和bcl-2的表达情况 原发肿瘤和脑转移肿瘤高度相关 3个标志物对脑转移发生均无预测能力,Ann Thorac Surg 2001,Red Journal 2002,治疗方式对脑转移发生的影响,诱导化疗增加脑转移风险 Andre等报道267例手术病例 BM (32 vs. 18%) -Cancer 2001 Robnett等报道 150例放疗病例 BM (39 vs. 20%) -JCO 2001,化疗药物 (Pemetrexed降低脑转移风险) Ortuzar 等总结了两项评价Pemetrexed用于晚期肺癌的III期临床研究：Pemetrexed 可显著降低脑转移风险 - Clin Lung Cancer 2012,胸部放疗时机 Robnett等报道 150例放疗病例 BM (39 vs. 20%) -JCO 2001,脑转移出现的时间,总结四项SWOG肺癌放化疗临床研究，共422例 (SWOG8805、9019、9416、9504) 旨在评估脑转移的发生率及发生的时间,SWOG studies,46%的脑转移发生在诊断后16W内 83%的脑转移发生在诊断后1年内 对PCI的需求,PCI用于NSCLC：非随机临床研究,Tx = Treatment; fr = fraction; NS = not specified; Ctx = chemotherapy.,诱导化疗+术前放化疗+手术 试验进行到一半时因脑转移率高而加入PCI(30Gy/15Fx) 4年脑转移首发失败率由30%降低至8% 全部脑转移率由54%降低至13%,JCO 1999,PCI用于NSCLC：随机临床研究,Tx = Treatment; fr = fraction; NS = not specified; Ctx = chemotherapy.,German Multicenter Randomized Trial,入组患者：可手术的IIIA期 NSCLC 患者112例 治疗方法： A组（51例）：手术+术后5060Gy辅助放疗 B组（55例）：术前3周期PE方案新辅助化疗+同步放化疗（PE+45 Gy; 1.5 Gy 2次/天）+ 手术 + PCI (30 Gy, 2Gy/天),Pttgen , JCO 2007,German Multicenter Randomized Trial,5年脑转移首发失败率(7.8% vs. 34.7%; p = 0 .02) 5年全部脑转移率(9.1% vs. 27.2%; p = 0 .04).,PCI is effective in preventing brain metastases following this aggressive trimodality approach. Neurocognitive late effects are not significantly different between patients treated with or without PCI.,Conclusions,Pttgen , JCO 2007,RTOG 0214,背景：现代综合治疗基础上，局部晚期NSCLC生存期延长（mOS, 20-43月；3年OS, 34-37%），脑转移率增高(22 - 55%)，需重新评估PCI价值,Primary end point: OS,Secondary end points: disease-free survival, DFS neurocognitive function, NCF quality of life, QoL,RTOG 0214 Results,计划入组 1058 实际入组 356 提前终止 2007.8,NCF和QoL结果尚未报道,PART 3： Effects of PCI on Neurocognitive Functions,Arriagada等报道了294例SCLC，PCI (24Gy)组和观察组未发现NCF的差别。 -J Natl Cancer Inst 1995 Gregor报道了314例SCLC，接受PCI和观察两组患者在PCI前、治疗6月和1年内均存在NCF及QoL的降低，但两组之间差异无一致性。 - Eur J Cancer 1997 German trial前瞻性记录112例NSCLC患者的NCF资料，生存超过4年者未发现NCF上的差异，缺陷是缺乏基线NCF测试。 - J Clin Oncol 2007,基于已有的资料（PCI 20-30 Gy, 2-3Gy/Fx）在治疗后1-2年内不会引起明显的NCF的下降，但长期的副作用仍需进一步明确。 RTOG0214。,PART 4： 脑部损伤可能机制,PCI的远期副反应包括大脑认知减退和小脑功能失调，近期有研究指出学习、记忆功能减退是由于放射线对海马体的破坏。 Abayomi 等报道海马体相关功能减退在WBRT后明显增加。 Monje等发现海马体中干细胞对放射线十分敏感，在射线引起放射性炎症使微环境改变时，神经元细胞就会受到损害。,- Acta Oncol1996,- Nat Med 2002,Sophisticated Cranial Irradiation Techniques to Avoid Neurocognitive Toxicity,TOMO,Green isodose represents 12 Gy; light blue, 27 Gy; pink, 29 Gy; yellow, 30 Gy; red, 38 Gy, in 10 fractions,GONDI, IJORBP 2010,LINAC-based IMRT,Sophisticated Cranial Irradiation Techniques to Avoid Neurocognitive Toxicity,TOMO,LINAC-based IMRT,GONDI, IJORBP 2010,保护性药物RTOG 0614,盐酸美金刚（Memantine，用于治疗老年痴呆的药物）,Unlike for small cell lung cancer, prophylactic cranial irradiation (PCI) has not been shown to improve survival in locally advanced NSCLC, but it significantly reduces brain metasta