课件：急性髓系白血病(非APL)治疗的流程图.ppt

急性髓系白血病(非APL) 中国 诊疗指南,急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,第一部分 初诊患者入院检查、诊断,1,2,3,4,5,年龄,此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）,是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗),有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）,有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL),1病史采集及重要体征,实验室 检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、 NPM1、CEBPA基因突变,细胞遗传学,诊断、分型相关的分子标志检查 (如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等),2实验室检查,3诊断、分类,1,急性髓系白血病(AML)的诊断标准参照世界卫生组织(WHO 2008)造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20%,2,证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常： t(8;21) (q22;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) t(15;17) (q22;q12) 即使原始细胞20%，也应诊断为AML,3,AML(含急性早幼粒细胞白血病-APL)的诊断应满足： 2个髓系免疫表型阳性且 淋系标记2个 或髓过氧化物酶(+) 或非特异性酯酶(+) 或丁酸盐(+),由于许多单位无法开展遗传学检查，而且FAB分型和WHO分类 又存在密切关系(WHO分类中的类型多可以在FAB分型中找到 对应类型)；在采纳WHO诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下 限为20%的前提下，也可以用FAB分型名称描述诊断,4AML的预后和分层因素,AML不良预后因素 年龄60岁 此前有MDS或MPN病史 治疗相关性/继发性AML 高白细胞(100109/L) 合并CNS-L 伴有预后差的染色体核型或分子学标志 诱导化疗2疗程未达完全缓解(CR，再评估指征),4AML的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级 （A）年龄60岁AML:,急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,第二部分 急性髓系白血病(非APL)的治疗,AML(非APL )患者的诱导治疗,AML,年龄60岁,年龄60岁,无前驱血液病史,有前驱血液病史或治疗相关性AML,常规诱导缓解方案a 含大剂量Ara-C的诱导治疗方案b 临床研究,诱导缓解治疗,临床研究 常规诱导缓解方案c Allo-HSCT,诱导缓解治疗见 AML-14,诱导后的治疗见 AML-11,诱导后的治疗见 AML-12,诱导后的治疗,a 均可能需要2疗程 (1)蒽环(包括IDA、DNR) 联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案)。 (2)高三尖杉酯碱(HHT) 联合标准剂量阿糖胞苷的方案(HA方案) (3)HA蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+阿克拉霉素)等。 b (1)蒽环(包括IDA、DNR)联合大剂量Ara-C。蒽环类药物为3天用药，剂量同上述；Ara-C用量为1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5天 或1-5天)。 (2)以HA蒽环类药物组成方案(如HAD方案）： HHT、DNR用法同标准剂量方案；Ara-C前4天为100mg/m2/天，第5、6、7天为1-1.5g/m2/q12h。 C 均可能需要2疗程，可以联合G-CSF (1)蒽环(包括IDA 、DNR)或蒽醌类药物联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案) (2)高三尖杉酯碱(HHT) 联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案(HA) (3)HA蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+Acla)等,完全缓解后治疗,Allo-HSCT（可以在适当巩固治疗后) 无供体的患 者,临床研究 23个大剂量Ara-C单用方案或大剂量Ara-C联合方案或3-4疗程标准剂量巩固治疗后，行Auto-HSCT 无移植条件者行标准剂量巩固治疗(Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、鬼臼类等),诱导治疗失败,参考无前驱血液病史患者的治疗策略处理,AML-10,化疗药物推荐剂量- 标准剂量Ara-C 100200mg/m2/天7天。IDA 8-12mg/m2/d3天、DNR 45-90mg/m2/d3天、阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天、HHT 2-2.5mg/m2/d7天 (或4mg/m2/d3天),化疗药物推荐剂量- 标准剂量Ara-C 100200mg/m2/天7天。 IDA 8-12mg/m2/d3天、DNR 45-90mg/m2/d3天、Acla 20mg/d7天、HHT 2-2.5mg/m2/d7天(或4mg/m2/d3天)、Mitox 6-10mg/m2/d3天。,2009年以来临床研究新进展,自2009年以来，一系列AML临床研究结果相继发布，指南也相应做出重大修 订。更改主要集中在以下两方面： 一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识 大剂量DNR与标准剂量DNR对比 -E1900 Study N Engl J Med 2009;361:1249-59 -HOVON43 Study N Engl J Med 2009;361:1235-48（60岁） 大剂量DNR与标准剂量IDA对比 -AML201 Study Blood.2011; 117: 2358-65 -ALFA9801 Study J Clin Oncol. 2010;28(5):808-14 (60岁） 二、去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐 AML-12 Study J Clin Oncol. 2009 Dec 28.,E1900研究,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究 患者来源：2002年12月2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者，中位年龄48岁（1760岁）；患者来自美国的99家医疗机构； 目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响 DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d DNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d 研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）,OS,P=0.003,P=0.004,P=0.45,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,各组的OS,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,JALSG AML201研究,患者来源：2001年12月2005年12月间的129家中心入组的1,064例AML初发患者（非M3），1564岁（中位47岁） 研究目的：比较大剂量DA（总量250mg/m2）和标量IA的疗效和副作用 化疗方案： Ara-C 100mg/m2 d1-7 联用： DNR 50mg/m2 d1-5 （ DA方案） IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案）,Blood.2011; 117: 2358-65,大剂量DA和标量IA的CR率相似,Blood.2011; 117: 2358-65,大剂量DA和标量IA的OS 与 RFS相似,Blood.2011; 117: 2358-65,JALSG AML201研究的主要结论,大剂量DA、标量IA之间的疗效相似，具有相似的CR率 两组OS、RFS等疗效指标相似 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据,AML-12主要研究内容,1、 AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。 2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发AML患者或继发性AML（非M3）。 3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效： 在Ara-c 100mg/m2 d110联合VP-16 100mg/m2 d15的基础上，加用 柔红霉素 50mg/m2X 3d 米托蒽醌 12mg/m2X 3d,J Clin Oncol. 2009 Dec 28.,ADE/MAE化疗方案疗效分析,CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异； MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者8年OS相似,J Clin Oncol. 2009 Dec 28.,两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较,对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多,所有P值均提示两组显著性差异,J Clin Oncol. 2009 Dec 28.,包含ID-Ara-C的HAD诱导治疗,中国医学科学院血液病医院 白血病诊疗中心,包含ID-Ara-C的HAD诱导治疗,诱导治疗,HHT 2 mg/m2, D1-7 DNR 40 mg/m2, D1-3 Ara-C 100 mg/m2 d1 4 Ara-C 1-1.5g/m2 Q12h d5 7,巩固治疗,DA：包含IDAC MA：包含IDAC DA/MA/HA/AA，4-6个疗程,Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.,诱导治疗疗效,Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.,诱导治疗期间1例患者因严重感染死亡 70例（87.5%）接受了包含IDAC的巩固治疗， 其中，42例（52.5%）接受了2个疗程巩固治疗,IDAC与SDAC诱导治疗成人AML结果比较,#P均0.05,Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.,诱导方案Ara-C剂量与疗效的关系,Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.,AML(非APL )诱导治疗后的监测,年龄60岁，无前驱血液病史 标准剂量Ara-C诱导后骨髓监测及对策,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓,停化疗后第21-28天 (骨髓恢复期) 复查骨髓、血象,存在明显的残留白血病细胞(10%)：考虑双诱导治疗a 残留白血病细胞10%，无增生低下：可给予双诱导治疗(标准剂量Ara-C +IDA或DNR、Mitox等)或等待恢复 残留白血病细胞10%，增生低下： 等待恢复,完全缓解：进入缓解后治疗 白血病细胞比例下降不足60%的患者：按诱导失败对待 未取得完全缓解，但白血病细胞比例下降超过60的患者：可重复原方案一疗程 增生低下 残留白血病细胞10%时：等待恢复； 残留白血病细胞10%时：可考虑下一步治疗(参考双诱导治疗的方案或诱导治疗失败患者的选择),复查骨髓进行治疗调整,完全缓解后治疗 见 AML-13,诱导治疗失败,临床研究 大剂量Ara-C为基础的方案(Ara-C联合IDA或DNR或蒽醌类药物, FLAG等）或大剂量Ara-C再诱导； 二线方案再诱导治疗：如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等 配型相合的Allo-HSCT(二线方案达CR后再移植或直接移植) 支持治疗,a 大剂量Ara-C (1-2g/m2/q12h,至少6个剂量)联合方案：如联合IDA或DNR或蒽醌类药物等；FLAG方案(氟达拉滨Ara-CG-CSF)等 标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类等药物(IDA或DNR、米托蒽醌(Mitox)等) 含G-CSF的预激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla） 等待观察(尤其是骨髓增生低下的情况下),AML-11,T1或T2时间点根据细胞遗传学分组各组例数,T1或T2时间点骨髓幼稚细胞比例与CR率、RFS、 EFS及OS率(期)的关系 T1时间 T2时间 5% 5% P值 5% 5% P值 CR率() 86.0 47.4 0.001 86.3 41.4 0.032 3年RFS(%) 46.2 21.6 0.001 52.4 18.9 0.001 中位RFS(月)25.5 5.0 NR 4.5 3年EFS() 46.2 21.0 0.001 51.3 21.0 0.002 中位EFS(月)26.5 6.5 NR 6.0 3年OS率(%) 49.7 25.6 0.001 61.1 35.2 0.017 中位OS(月) 59 10.5 59 10.0,姜波等，中华内科杂志，2009,年龄60岁，无前驱血液病史 大剂量Ara-C诱导后的后骨髓监测及对策,存在明显的残留白血病细胞(10%)：按诱导失败对待 残留白血病细胞10%, 无增生低下：等待恢复 残留白血病细胞10%，增生低下： 等待恢复,完全缓解：进入缓解后治疗 骨髓已恢复，但达不到部分缓解标准的： 按诱导失败对待 骨髓恢复，达部分缓解： 可换用标准剂量化疗再诱导 (也可重复原方案一疗程) 增生低下 残留白血病细胞10%时：等待恢复 残留白血病细胞10%时：按治疗失败对待,完全缓解后治疗见 AML-13,诱导治疗失败,临床研究 Allo-HSCT (二线方案达CR后再移植或直接移植) 二线方案再诱导治疗： 如含G-CSF的预激方案 (低白细胞计数者)等 支持治疗,AML(非APL )诱导治疗后的监测,AML-12,复查骨髓进行治疗调整,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓,停化疗后第21-28天 (骨髓恢复期) 复查骨髓、血象,年龄60岁 完全缓解后治疗,按遗传学预后分组治疗,预后良好组 预后中等组 预后不良组 未进行染色体核型等检查、无法进行危险度分组者,大剂量Ara-C 单用方案a 3-4疗程，其后可以停止化疗，也可以再予适当的标准剂量化疗c巩固；或大剂量Ara-C联合方案 b， 2-3疗程后行标准剂量化疗c，总的缓解后化疗周期6疗程 大剂量Ara-C 单用方案a或大剂量Ara-C联合方案b巩固2-3疗程，继而行Auto-HSCT 标准剂量化疗c，总的缓解后化疗周期6疗程或标准剂量化疗巩固3-4疗程后行Auto-HSCT 临床研究,a 大剂量Ara-C单用方案：3g/m2/q12h，至少6个剂量，单药应用 b 大剂量Ara-C联合方案：1-2g/m2/q12h，至少6个剂量，可与蒽环/蒽醌类、氟达拉滨等药物联合应用。 c 标准剂量化疗：Ara-C联合蒽环(IDA、DNR)/蒽醌类、HHT、鬼臼类等，剂量同诱导治疗方案,至少1-2疗程大剂量Ara-C单用方案a或大剂量Ara-C联合方案 b 或标准剂量化疗c巩固，继而行配型相合供体的Allo-HSCT或2-3疗程巩固治疗后行Auto-HSCT 大剂量Ara-C 单用方案a 3-4疗程，其后可以停止化疗，也可以再予适当的标准剂量化疗c巩固；或大剂量Ara-C联合方案 b， 2-3疗程后行标准剂量化疗c，总的缓解后化疗周期6疗程 标准剂量化疗c，总的缓解后化疗周期6疗程或标准剂量化疗巩固3-4疗程后行Auto-HSCT 临床研究,Allo-HSCT ，寻找供者期间行1-2疗程的大剂量Ara-C联合方案b化疗或标准剂量化疗c 临床研究 大剂量Ara-C单用方案a或大剂量Ara-C联合方案b ，或标准剂量化疗c巩固2-3疗程，继而行Auto-HSCT 无条件移植者予标准剂量化疗c巩固(6个疗程),参考预后中等细胞遗传学或分子异常组患者治疗， 若诊断时白细胞数100x109/L，则按预后不良组治疗,AML(非APL)患者完全缓解后的治疗,AML-13,中大剂量Ara-C早期 临床应用,GALGB（1994）,中大剂量Ara-C 早期临床应用,OS for Patients 60 Years or Younger,DFS for All Patients,OS for All Patients,DFS for Patients 60 Years or Younger,DFS for Patients older than 60 Years,GALGB（1994）,中大剂量Ara-C对不同危险分层AML影响 （低危组）,GALGB （1998）,JALSGAML 2011,3-4周期中大剂量Ara-C巩固强化治疗作为低危组的标准治疗方案,大剂量Ara-C 对 CBF AML OS的影响,中大剂量Ara-C对不同危险分层AML影响 （中危组）,CALGB 1998,OS，DFS for Normal cytogenetics,CALGB 2005,OS,DFS,DFS,OS for the intermediate cytogenetic risk group. JALSGAML2011,Miyawaki S et al. Blood 2011;117:2366-2372,中大剂量Ara-C对不同危险分层AML影响 （中危组）,1993.7-2002.8期间德国5个研究协作组所进行的8项临床研究Meta分析,SCT（Allo-，Auto-）在不同危险分层AML地位 （低危组）,SCT（Allo-，Auto-）在不同危险分层AML地位 （低危组）,J Clin Oncol. 2004;22:37413750.,1990.12008.1 Relapse-Free Survival (RFS) Benefit of Allogeneic SCT for AML in First CR,SCT（Allo-，Auto-）在不同危险分层AML地位,JAMA 2009;301:2349-2361,.1990.1-2008.1overall Survival (OS) Benefit of Allogeneic SCT for AML in First CR,SCT（Allo-，Auto-）在不同危险分层AML地位,JAMA 2009;301:2349-2361,DFS by donor availability with the HR plots (MRC、 EORTC、 BGMT、HOVON-SAKK 4家中心）,SCT（Allo-，Auto-）在不同危险分层AML地位,Cornelissen J J et al. Blood 2007;109:3658-3666,OS by donor availability with HR plots (MRC、 EORTC、 BGMT、HOVON-SAKK 4家中心）,Cornelissen J J et al. Blood 2007;109:3658-3666,SCT（Allo-，Auto-）在不同危险分层AML地位,SCT（Allo-，Auto-）在不同危险分层FLT3+AML地位,P=0.03,P=0.02,P=0.03,AlloBMT for FLT3/ITD (ASBMT.2011;1:1-6),FLT3/ITDs and transplantion in AML(Blood.2005;15:3658-3665),缓解后治疗总结,预后良好 大剂量化疗 自体造血干细胞移植 预后中等 大剂量化疗 自体造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植 预后不良 异基因造血干细胞移植，同胞、无血缘、单倍型,年龄60岁 诱导缓解治疗,诱导缓解治疗 年龄60岁,年龄6075岁,年龄75岁或有严重非血液学合并症,临床一般情 况较好(PS2) a,a 治疗前应尽量获得细胞遗传学结果 b 标准剂量AraC:100mg/m2/d c 如小剂量AraC为基础的方案CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉霉素、H-高三尖杉酯碱、M-米托蒽醌。 G-CSF用量建议:5g/Kg/天(或300g/天) d 如小剂量AraC为基础的方案CAG、CHG、CMG等或口服羟基脲控制白细胞计数,临床一般情况较差 (PS2),临床研究 标准剂量AraC b 7天联合IDA(8-10mg/m2/d)或DNR(40-60mg/m2/d)或Mitox(6-8mg/m2/d)(即7+3方案，可能需2疗程) 标准剂量AraC b 7天联合HHT 2-2.5mg/m2/dx7天)的方案(HA) 小剂量化疗G-CSFc,临床研究 小剂量化疗G-CSF d 支持治疗,支持治疗 小剂量化疗G-CSF d,诱导后治疗见 AML-15,AML-14,AML(非APL)年龄60岁患者的诱导治疗,HOVON43研究,N Engl J Med 2009;361:1235-48.,本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究； 患者来源：2000年10月27日2006年6月9日间入组的813例初发的非M3 的AML或高危难治性贫血患者，中位年龄67岁（6083岁）；患者来自比利时、德国、荷兰、瑞士、英国的医疗机构； 目的： 评价大剂量DNR对60岁老年AML患者的缓解率和长期 生存的影响。主要终点为EFS（无事件生存率） DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d DNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d 该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（SAKK）、德国 AML研究组织（AMLSG）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与,65岁患者未能获益,N Engl J Med 2009;361:1235-48.,ALFA-9801研究,患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发非M3的AML患者（中位年龄60岁） 比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,3种化疗方案的CR率,三组间的CR率差异显著（P=0.04）。其中IDA3与DNR差异p=0.007; IDA3与IDA4间无显著差异。,P=0.04,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,3种化疗方案的EFS和OS,3种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势。,EFS,OS,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,ALFA-9801研究的主要结论,IDA3、IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83%、78%与70% （P=0.04） IDA3、IDA4与高剂量DNR组的复发率、EFS、OS无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。 ALFA9801提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量”DNR相似 -2010年NCCN 指南引用此研究结果作为对IA方案在老年AML中的重要支持文献。,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,年龄60岁 诱导后骨髓监测及对策,骨髓仍存在明显的残留白血病细胞(10%) 残留白血病细胞10%，无增生低下 残留白血病细胞10%，增生低下,按诱导失败对待 积极的支持治疗,标准剂量AraCa 5天加蒽环类(IDA或DNR)、蒽醌类、HHT等药物 有供体的患者可以行减低预处理剂量的Allo-HSCT 等待恢复,等待恢复,完全缓解 白血病细胞比例下降不足60%的患者 未达完全缓解，但白血病细胞比例下降超过60的患者 增生低下,进入缓解后治疗,按诱导失败对待,可重复原诱导方案一疗程,残留白血病细胞10%时,残留白血病细胞10%时,等待恢复,按诱导失败对待,完全缓解后的治疗 见 AML-16,诱导治疗失败,临床研究 减低预处理剂量的Allo-HSCT 二线方案再诱导治疗 b 支持治疗,a 标准剂量AraC:100mg/m2/d b 如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等,AML(非APL)年龄60岁患者诱导治疗后的监测,AML-15,复查骨髓进行治疗调整,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓,停化疗后第21-28天 (骨髓恢复期) 复查骨髓、血象,年龄60岁 完全缓解后治疗,临床研究 标准剂量Ara-Ca5-7天为基础的方案巩固强化。可与蒽环或蒽醌类(IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼类等联合。总的缓解后化疗周期4-6疗程 年龄70岁，一般状况良好、肾功能正常(肌酐清除率70ml/min)、正常或预后较好核型异常患者可接受Ara-C 1-2g/m2/d4-6个剂量，1-2疗程。后改为标准剂量方案治疗，总的缓解后治疗周期4-6疗程 减低预处理剂量的Allo-HSCT,完全缓解后治疗 年龄60岁,AML(非APL)年龄60岁患者完全缓解后治疗,AML-16