课件：PTU相关性血管炎.ppt

,PTU相关性血管炎,安医大一附院内分泌科 胡红琳,“少见但不罕见”的临床问题,医院各科室搞笑对联心内科,处事者，心有七窍方玲珑,为人者，胸无二念才坦然,心病无药,尿中有糖，不是浪费是糖尿,双眼有神，不是漂亮是甲亢,就这俩病,医院各科室搞笑对联内分泌科,甲状腺毒症：是指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。按甲状腺的功能状态，可分为甲亢型和非甲亢型。 甲亢：是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，简称甲亢。,甲状腺毒症的常见原因,一、甲状腺功能亢进症 1.Graves病 2.多结节性毒性甲状腺肿（多结节性甲状腺肿伴甲亢） 3.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病） 4.桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis) 5.甲状腺癌（滤泡型腺癌）,甲亢的分类,6.新生儿甲亢 7.碘甲亢（IIH） 8.HCG相关性甲亢（绒毛膜癌、葡萄胎、浸蚀性葡萄胎、多胎妊娠） 9.垂体TSH瘤或TSH细胞增生致甲亢,诊断与鉴别诊断,一、功能诊断 典型病例经详细询问病史，依靠临床表现即可作出诊断。 不典型病例，尤其是小儿、老年或伴有其他疾病的轻型甲亢病例需进行相关检查。 二、病因诊断 在确诊甲亢的基础上，应先排除其他原因所致甲亢，再结合患者有眼征、弥漫性甲状腺肿、血清TSAb阳性等，可诊断为GD。 其他甲亢 结节性甲状腺肿伴甲亢，毒性腺瘤，甲状腺癌，亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢。,二、非甲状腺功能亢进类型 1.亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎，de Quervain甲状腺炎） 2.无症状性甲状腺炎 3.慢性淋巴细胞性甲状腺（桥本甲状腺炎） 4.产后甲状腺炎(PPT) 5.外源甲状腺激素替代 6.异位甲状腺激素产生(卵巢甲状腺肿等),甲亢的治疗,抗甲状腺药物(ATD)治疗 同位素治疗 手术治疗,药物副作用,指在使用治疗剂量的药物时，伴随出现的与治疗疾病目的无关而又必然发生的其他作用。一种药物往往具有多种作用，当人们利用其中某一作用时，其余的作用便称为副作用。 药物的治疗作用与副作用都是其本身所固有的药物特性。,ATD的常见副作用,皮疹，发生率5%左右,血管炎，关节病和狼疮综合症,中毒性肝病，尤其PTU,发生率0.1-0.2%,粒细胞缺乏，发生率0.1-0.5%,主 诉,患者，男性，35岁，脚手架工人 主诉：反复怕热、心慌、手抖7年余，加重伴发热5天,现病史,患者于2005年因出现怕热、心慌、手抖、体重下降，就诊于我院门诊,诊断为“甲亢”，予PTU治疗。但患者治疗不正规，10年停药，一月前开始服用PTU100mg/次，每天三次。5天前因情绪激动后，上述症状再次出现，较前有所加重，伴发热，多于午后出现，最高达38.3，发热前无明显畏寒，可自退，遂于今日就诊我科，门诊拟诊“甲亢”收住。病程中纳差，活动后心慌加重，夜间有时胸闷，病程中体重下降约15KG，两便正常。,既往史,疾病史：无 传染病史： 无 手术外伤史：2005年右膝外伤，就诊于合肥医院并手术治疗 外伤史： 2005年因外伤致右膝损坏 输血史：无 药物过敏史：否认,体格检查,T 38.1; P 110次/分；R 21次/分；BP125/65 mmHg 步入病房，巩膜轻度黄染，眼球稍突出，颈静脉怒张，甲状腺III肿大，可闻及血管杂音，双肺未闻及干湿性啰音，心界向两侧扩大，心率110次/分，房颤律，心尖区可闻及级SM；肝肋下刚及，脾肋下2-3指，移动性浊音（-），双手平举细震颤试验（），双下肢无浮肿，肩胛间肌和骨盆带肌萎缩。,辅检,诊断,1.甲亢 2.Graves病 3.甲亢性肌病 4.甲状腺毒症性心脏病 5.心律失常（快速房颤） 6.心功能不全 7.肝功能损害,治疗方案,1.忌碘低盐饮食，暂停PTU 2.控制心室率 3.抗血小板聚集 4.强心 5.改善心肌供血 6.利尿 7.保肝,但，患者症状缓解不明显，且渐出现 胸闷加重，需高枕卧位;多汗、乏力、纳差加重，伴咳嗽，体检：T 波动于37-38，皮肤温暖潮湿，呼吸稍急促，HR150次/分，房颤律，双下肺少许湿罗音，腹部移动性浊音（+），双下肢无浮肿。 考虑患者病情有加重趋势，且发热不能完全用甲亢高代谢症状解释，需进一步完善相关检查。,辅检,2013年6月24日 胸部CT,多学科会诊意见,1.呼吸科 1）建议胸穿；2）抗感染2周 2.心内科 1）考虑多浆膜腔积液，可能与心功能不全有关；2）强心、利尿； 3）暂无心包穿刺指证 3.风湿免疫科会诊，建议完善风湿病相关检查，如免疫球蛋白、补体、ANCA、抗核抗体全套等。 4.由于患者呼吸困难及胸闷渐加重，再次心内科会诊，能否心包穿刺，改善症状，了解积液性质。,进一步检查,在知情同意下，患者6月25日行胸腔穿刺抽出450ml深黄色液体，相关检查提示为漏出液，6月25日下午行心包穿刺术，抽出60ml血性液体，相关检查提示为渗出液。,胸腔积液,氯：99mmol/L 总蛋白：20.0g/L 糖：7.51mmol/L LDH：389 u/L PH ：7.3 白细胞计数 65*106/L 红细胞计数 700*106/L 李凡他试验 阴性 颜色：黄色 透明度：微混,胸腔积液,胸水ADA ： 5.1u/L （4-24） 胸水肿瘤四项： AFP： 0.6 0.7ng/ml CEA： 0.2 5.0ng/ml CA125：1044 35U/ml CA199：0.8 34U/ml 脱落细胞学：见淋巴细胞及间皮细胞 胸水培养（）；胸水找抗酸杆菌（）,心包积液,氯：95mmol/L 总蛋白：58.5g/L 糖：6.87mmol/L LDH：8685 u/L PH ：7.0 白细胞计数 1025*106/L 红细胞计数 745000*106/L 李凡他试验 阳性 颜色：红色 透明度：混浊,心包积液,心包积液ADA：60.2u/L (4-24) 心包积液找抗酸杆菌（） 心包积液培养（）,T-SPOT 血Tspot： 抗原A 8 (阴性对照 4) 抗原B 12 (阴性对照 4) 可检测结核杆菌特异的效应T淋巴细胞，用于结核杆菌感染的检测和结核病的辅助诊断。该试剂盒由英国生产，诊断结核的灵敏度可达90%，特异性达93%。但此项技术影响因素较多，而且不能鉴别活动性结核病和结核潜伏期。,血ANCA c-ANCA 阴性（胞质型） p-ANCA 阳性 (1:160）（核周型） (我国以此类型常见，约占70-80%） 抗髓过氧化物酶抗体MPO ：阳性,多浆膜腔积液的原因,1.低蛋白血症? 2.心功能不全? 3.ANCA相关性血管炎? 4.结核性? 5.肿瘤性? 6.风湿性疾病?,如何鉴别,鉴别诊断,1.低蛋白血症？血白蛋白30-35g/L,总蛋白50g/L,且下肢及低垂部位水肿不明显。 2.心功能不全？以大量双侧胸腔及心包积液为主要表现较少见。 3.风湿性疾病？多次查抗核抗体均（-），血沉增快不明显，无关节及皮肤受累，诊断依据不足。 4.肿瘤性？病程、影像学、脱落细胞学及肿瘤指标暂无依据。,PTU与ANCA的研究背景,1992年Stankus等报道1例72岁女性Graves病患者在使用PTU后出现小血管炎：出血，心衰 1993年Dolman KM 报道了6例甲亢患者PTU治疗后（4周6年）出现发热、肌肉关节病、紫癜样皮疹、血尿、结膜炎等，ANCA阳性，停PTU后5例完全缓解，首次提出PTU可导致ANCA相关性血管炎。 以后陆续有相关病例报道。,什么是ANCA？,1.抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies) 2.是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要是IgG型。 3.ANCA是一类自身抗体的总称，其作用的抗原成分是中性粒细胞中的髓样颗粒蛋白。,什么是AAV？,ANCA阳性的系统性血管炎称为ANCA相关性血管炎(AAV)。 AAV包括韦格纳肉芽肿(WG)、显微镜下多血管炎(MPA)和变应性肉芽肿性血管炎(CSS)，诊断采用1990年美国风湿病学会制定的标准。 继发性血管炎包括感染性血管炎、继发于结缔组织病的血管炎、药物引起的血管炎、与肿瘤相关的血管炎和过敏性紫癜引起的血管炎等。,硫基PTU,致敏 T细胞,诱发血管损伤,自身抗体产生,B细胞活化,PTU,PTU所致 ANCA相关小血管炎的发生机制,遗传易感因素（HLA-DR3与其密切相关）,中性粒细胞脱颗粒反应,释放髓过氧化物,PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原,具有免疫原性,血管炎,T细胞识别,临床表现,好发于用药中、后期，特别是持续用药3年，与PTu无剂量相关性。与MMI相关的血管炎的病例报告很少。 多数患者临床表现不明显, 但有部分患者可表现为多系统受累, 以肾脏受累最多，其次是肺、皮肤，临床表现多样。 与原发性小血管炎不同的是ATD诱发的ANCA 阳性小血管炎患者绝大多数为中青年女性, 可能与此人群甲亢易发相关。大部分患者预后较原发性小血管炎好。,临床表现,肾脏： 肾脏受累最多见也最受重视，起病可急可缓；多表现为肾炎综合征。少数病人出现肾功能衰竭。 肺脏： 肺部受累时表现为咯血、呼吸困难，影像学检查可有肺部阴影、肺间质纤维化。 皮肤： 多表现为皮肤坏死性溃疡、过敏性紫癜、口腔和鼻咽部溃疡。 狼疮样综合征： 病程常很短暂，停药后有一定的自限性。与SLE不同的是，该病较少有中枢神经系统损害和狼疮性肾炎，通常抗 ds-DNA阴性，补体水平正常。 非特异性症状包括发热、皮疹、关节肌肉疼痛等。,药物致ANCA相关血管炎的诊断标准,有长期服用别嘌醇、肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、卡比马唑、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等可疑药物史，本身无肾、肺疾病或其他自身免疫性疾病，并且停药后症状缓解； 有小血管受损的临床表现； 血清自身抗体检测：ANCA阳性或滴度升高；金标准 组织活检显示小血管有炎症与坏死。肾穿活检多表现为局灶节段纤维素样坏死性和（或）新月体性肾小球肾炎。具备即可确立诊断。,处理措施,终止 PTU治疗，关键； 使用糖皮质激素和免疫抑制剂，应用免疫抑制剂的疗程可以短于原发性小血管炎的疗程 广谱抗生素的使用，直到明确感染已排除； 对肾功能不全的病人进行血液透析； 对症治疗 对于 ANCA阳性而无临床小血管炎表现者，为慎重起见，建议停用PTU，也不建议换用其它ATD，建议同位素治疗。 治疗的关键是要早期诊断，对临床上可疑的患者应及时检测 ANCA，并立即停用 PTU。,预后,本病的预后与小血管损害范围，程度密切相关。总体上 本病患者终末期肾病的发生率、死亡率和疾病复发率均低于原发性小血管炎，总体预后好于原发性小血管炎。,本患者转归,因我院及其它医院均无甲巯咪唑供应，考虑患者重症甲亢，多脏器受累，不适宜手术及同位素治疗甲亢，且患者渐出现大汗，心室率维持在130-140次/分，27日开始出现腹泻，与家属沟通，建议外地购买甲巯咪唑，同时拟予糖皮质激素治疗，患者家属联系转上海瑞金医院。 电话联系，外院治疗如下： 1.甲巯咪唑控制甲亢 2.甲基强的松龙冲击治疗 3.头孢哌酮舒巴坦钠抗感染。 4.对症处理，强心、扩管、利尿等。,电话随访,经过以上处理，患者高代谢症状缓解，体温恢复正常，食欲好转，腹泻停止，心包积液复查有所减少。 7月13日，突然出现腹胀、排尿困难，有频繁尿意，但导尿管无尿，之后一直无尿，且出现胸闷加重，呼吸困难，7月14日经抢救无效，宣布临床死亡。,本例引发的思考,目前，对于甲亢的药物治疗，常用为MMI和PTU，在治疗同时须关注ANCA 相关性血管炎。该药的说明书未提及。 2005年厦门市第一人民医院曾因可能