课件：系统性硬化的诊治进展-.ppt

系统性硬化的诊治进展,包头市中心医院肾内科 吴红梅,系统性硬化分类,系统性硬化发病机制,1980年美国ARA SSc分类标准,主要标准：近端皮肤硬化：手指及掌指关节或跖趾关节近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化，皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部及躯干(胸部和腹部)。 次要标准： (1)硬指：皮肤改变局限于手指。 (2)指尖凹陷性斑痕或指腹消失(缺血所致指端凹陷或指垫组织的萎缩)。 (3)双侧肺基底纤维化：胸部X线示双肺呈线状网状纹理或线性结节密度增高影，以肺基底部最为明显，可呈弥漫性斑点样表现，称为“蜂窝”肺。需除外其他肺部疾病所致。 诊断标准: 具有1项主要标准 或 2项次要标准即可确诊SSc。,2013年ACR/EULAR SSc 分类标准项目的定义,Van den hF, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-1755.,总分为每分类项中最大权重（积分）求和得出。总积分9的患者可明确诊断为SSc 适用于SSc研究的患者，不适用于少量手指皮肤增厚或能够用硬皮病样疾病解释其临床表现的患者（如肾源性硬化性纤维化、局限性硬皮病、嗜酸性筋膜炎、水肿性硬化病、硬化性黏液水肿、红斑性肢痛病、卟啉病、硬化萎缩性苔藓、移植物抗宿主病、糖尿病性手关节病）。,2013年ACR/EULAR SSc分类标准,Van den hF, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-1755.,历年SSc分类标准的灵敏度和特异度,Van den hF, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-1755.,系统性硬化主要脏器受累的发病率,Maurizio Pieroni，et al. seminars in Arthritis and Rheumatism,201307.006,Ns=差异无显著意义,SSc心肌损害患者的临床特点,Maurizio P，et al. seminars in Arthritis and Rheumatism,201307.006,Ns=差别无显著意义。Na：不适用，E/A：E峰与A峰比值。,SSc心肌损害患者的临床特点,SSc心肌损害患者的临床特点,181例SSc患者7例心肌酶中度增高，其中室性早搏4例，室壁运动异常3例，心包积液6例，心脏磁共振延迟增强6例 7例均无冠状动脉或微血管闭塞。3例检出细小病毒B19基因。 6例活动性心肌炎伴有心肌细胞坏死，1例慢性心肌炎无心肌细胞坏死。 SSc心肌损害患者具有早期发病，骨骼肌炎、c-ANCA/抗PR3抗体阳性、室性早搏、心包积液和收缩和/或舒张功能障碍。免疫抑制剂治疗改善患者症状，心肌酶正常。2名患者随访中猝死。,Maurizio P,et al. seminars in Arthritis and Rheumatism,201307.006,SSc患者心脏并发症的评估和处理,所有SSc患者均应行心脏评价，包括基线评估和每年1次的临床评估、胸片、ECG和多普勒超声心动图。测定血清标志物如NT-proBNP和肌钙蛋白可能有帮助。需长期监测来评价间断性心律失常，通常仅有明显异常的血流动力学心脏表现才需治疗。当怀疑炎性心肌炎时，适于应用激素和免疫抑制剂。但在鉴别诊断上需考虑同时并发的病毒性心肌炎。,系统性硬化合并肺动脉高压的评估,鉴别诊断 确定肺纤维化 排除血栓栓塞性疾病 排除肺静脉高压 其他原因：HIV、门脉HT、食欲抑制剂、慢性血栓栓塞性PAH、外周血管闭塞性疾病,临床可疑 呼吸急促 晕厥 胸痛,定期筛查 每年对所有SSc 患者评估 超声、肺功能、临床等,危险分层 WHO功能分级*，呼 吸困难指数 次极量运动试验（如6min步行距离） 心脏动力学评估：肺动脉最高压和平均压、心脏指数、肺血管阻力,诊断 ECG、CXR 多普勒超声 肺功能测定 右心导管,治疗,系统性硬化的胃肠道表现,系统性硬化自身抗体与临床关系,*北美患者的发生率 CREST：钙质沉着、雷诺现象、食管运动功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张。,SSc患者RuvBL1/2抗体与临床特征,Kenzou Kaji, et al. Arthritis Care & Research. Accepted Article, doi: 10.1002/acr.22163,RuvBL1/2抗体是SSc新的自身抗体,RuvBL1/2参与许多重要的细胞过程，如转录和DNA修复 抗RuvBL1/2抗体很少与其它抗体共存，为SSc新的自身抗体 高特异性，但阳性率低1%-2%,Kenzou Kaji, et al. Arthritis Care & Research. Accepted Article, doi: 10.1002/acr.22163,SSc患者血小板平均体积显著升高，并与疾病活动评分负相关 血小板平均体积与SSc患者心脏受累和指端溃疡有关。 MPV可作为急性期大血管病变（心血管）和微血管（指端溃疡）早期诊断的预测指标,Kenzou Kaji, et al. Arthritis Care & Research. Accepted Article, doi: 10.1002/acr.22163,血小板平均体积与SSc患者临床特征,糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊,目的：确定不同剂量糖皮质激素治疗SSc的适应征，并评估糖皮质激素治疗SSc的有效性和安全性。 方法：检索PubMed、EMBASE和Cochrane数据库，收集描述GC治疗SSc的实验研究、观察性研究和个例报告。记录研究人群、GC治疗及疗效。对有效数据进行汇总，对GCs不同适应症和剂量的有效性和安全性进行评价。,M.Iudici,M.C.Van der Goes,G.Valentini.et al. Glicocorticoids in Systemic sclerosis: weiging up the benefits and risks- a systematic review, Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 76): S157-S165.,研究包括478名患者，至少167名为dcSSc。报道了1例SRC。*p值检测治疗前后的统计学差异。*存在SRC的dcSSc患者。v积极治疗组和安慰组相比存在显著性变化。GC：糖皮质激素；RCT：随机对照研究；CT：对照研究；Pr：前瞻性；Re：回顾性；Cyc：环磷酰胺；Pred：强的松；MPred：甲强龙；AZA：硫唑嘌呤；MMF：酶酚酸酯；ns：差异无统计学意义；？：未知，未报道；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化；DLCO：一氧化碳弥散量；TLC：肺总量；FVC：用力肺活量；NA：不适用。,糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊-间质性肺疾病,M.Iudici,M.C.Van der Goes,G.Valentini.et al. Glicocorticoids in Systemic sclerosis: weiging up the benefits and risks- a systematic review, Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 76): S157-S165.,有效性： （1）激素单药治疗：结果不一致。 大剂量口服GC， 2项非对照前瞻性研究 63%SSc患者肺功能稳定或改善, 1项回顾性研究肺功能减低。 （2） GCs+CTX联合治疗： 1项随机安慰剂对照研究环磷酰胺冲击后硫唑嘌呤+中小剂量GCs口服治疗，患者肺功能稳定， 但差异无统计学意义。 多个报道大剂量激素或冲击联合CTX治疗后肺功能稳定，但为非对照性研究。 安全性： 报道多个不良事件，大剂量GCs出现1例硬皮病肾危象 。 （1）可归因于免疫抑制剂：如白细胞减少症、出血性膀胱炎、脱发、膀胱白斑。 （2）可能GCs相关不良事件： 感染、情绪障碍、库欣综合征，短暂呼吸困难和白内障,M.Iudici,M.C.Van der Goes,G.Valentini.et al. Glicocorticoids in Systemic sclerosis: weiging up the benefits and risks- a systematic review, Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 76): S157-S165.,糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊-间质性肺疾病,共包括238名患者，220名应用GC治疗。报道10例SCR（硬皮病肾危象）。P-value*为治疗前后统计学差异。*存在SRC的dcSSc患者。GC：糖皮质激素；SCR：硬皮病肾危象；RCT：随机对照试验；Pr：前瞻性研究；Re：回顾性分析；Cyc：环磷酰胺；Pred：强的松；AZA：硫唑嘌呤；MPred：甲强龙；MMF：霉酚酸酯；mRss：修订的Rodnan皮肤评分；sRss：半定量Rodan皮肤评分系统；ns：无统计学意义；？：未知，无报道；NA：不适用；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症。,M.Iudici,M.C.Van der Goes,G.Valentini.et al. Glicocorticoids in Systemic sclerosis: weiging up the benefits and risks- a systematic review, Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 76): S157-S165.,糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊-弥漫性皮肤损害,有效性： （1） 1项随机对照研究评估地塞米松冲击治疗对皮肤损害的疗效，治疗组皮肤评分从基线期下降13%，对照组皮肤评分明显增加； （2）1项非对照前瞻性队列研究显示中剂量GCs单药治疗皮肤损伤明显改善； （3）1项前瞻性研究显示包括静脉冲击或低至大剂量GCs在内的联合治疗（联合CTX、MMF或利妥昔单抗）是有益的。 安全性： （1）大部分不良事件认为与免疫抑制剂治疗有关 （2）可能与GC应用有关的不良事件有感染、胃肠道不适、眩晕和高血压。 10名应用低至中剂量GCs和D-青霉胺的早期dcSSc患者出现SRC（中位时间为0.9年） 预示SRC的基线特点包括mRSS20、 心影增大、关节挛缩和入组时应用强的松,M.Iudici,M.C.Van der Goes,G.Valentini.et al. Glicocorticoids in Systemic sclerosis: weiging up the benefits and risks- a systematic review, Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 76): S157-S165.,糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊-弥漫性皮肤损害,1项回顾性研究 有效性： 大剂量GCs治疗24名患者，18名有效。 肌肉活检炎性浸润预示GCs治疗的疗效。 90%炎性浸润患者治疗有效， 38%无炎性浸润患者治疗有效。 安全性： 2例SRC,M.Iudici,M.C.Van der Goes,G.Valentini.et al. Glicocorticoids in Systemic sclerosis: weiging up the benefits and risks- a systematic review, Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 76): S157-S165.,糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊肌病,糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊,糖皮质激素治疗SSc的有益证据有限。但GCs是间质性肺疾病、弥漫性皮肤疾病、肌病治疗策略的一部分。 糖皮质激素应用剂量不同，多与其他免疫抑制剂联合应用 硬皮病肾危象多发生于早期弥漫疾病或抗胸腺细胞球蛋白治疗患者 要警惕硬皮病肾危象风险，尤其同用肾毒性药物的弥漫性病变患者,M.Iudici,M.C.Van der Goes,G.Valentini.et al. Glicocorticoids in Systemic sclerosis: weiging up the benefits and risks- a systematic review, Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 76): S157-S165.,系统性硬化免疫调节和免疫抑制治疗,雷诺现象治疗,系统性硬化指端血管病变的治疗流程,评估雷诺现象的严重性（如RCS） 对感染的溃疡行拭子检查 X线或超声/MRI检测骨和软组织 血管多普勒评价大血管循环 动脉造影术常为DSA，有时用MRA 排除血栓性疾病,血管扩张剂（如CCB、ARB）,止痛药常用阿片类,抗血小板治疗 如氯吡格雷、低分子肝素,外科肢端交感神经切除清创术、截肢术,治疗血管病变的口服药物 （如波生坦、西地那非）,静脉用前列环素,抗生素长疗程口服或静脉应用,系统性硬化相关肺动脉高压的处理,间质性肺疾病的治疗,大剂量糖皮质激素及环磷酰胺 霉酚酸酯 吡非尼酮、依那西普、IFN-和乙酰半胱氨酸 肺移植,硬皮病肾危象的处理,SSc分为局限性和弥漫性，能更好反应疾病的自然病程及临床表现的差异 特异性抗体（ACA、抗Scl-70抗体）以及甲皱襞毛细血管镜下硬皮病性微血管病变是早期SSc的可靠证据 甲皱襞毛细血管镜（nail fold capillaroscopy ，NFC）有助于SSc早期诊断及评估疾病进展和预后,2013年巴西风湿病学会关于SSc诊治的推荐,自身抗体检测有助于SSc诊断 抗着丝点抗体与局限性硬皮病相关 抗Scl-70抗体与弥漫性硬皮病密切相关，与皮肤硬化快速进展、内脏受累、肌炎、肺纤维化和心包炎关系密切 抗RNA聚合酶自身抗体与弥漫性硬皮病和肾脏受累相关,2013年巴西风湿病学会关于SSc诊治的推荐,皮肤进行性增厚 首选甲氨蝶呤 CTX、MMF、利妥昔可作为甲氨蝶呤无效患者的选择 钙质沉着 华法林对早期钙质沉着可能有效 地尔硫卓可减少或改善钙质沉着 二甲胺四环素和秋水仙碱可改善与钙质沉着相关的溃疡和炎症 目前没有对SSc钙质沉着非常有效的治疗,2013年巴西风湿病学会关于SSc诊治的推荐,雷诺现象 钙通道阻断剂可减少SSc