课件：规范使用糖皮质激素.ppt

规范使用糖皮质激素 北京协和医院风湿免疫科 曾小峰,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 前言,天然的糖皮质激素：由肾上腺皮质合成，具有重要的生理作用：调解代谢、处理应激、抗炎等 糖皮质激素类药物：天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物 1948年，Hench等人首次将可的松用于类风湿关节炎的患者并取得显著的疗效以来，糖皮质激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用。,肾上腺皮质的结构及分泌,束状带：糖皮质激素 / 氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,口诀：全球（醛固酮为球状带分泌） 纯属（皮质醇为束状带分泌） 姓王（性激素为网状带分泌）,C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；,皮质激素的基本结构为甾核, C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；,糖皮质激素的结构特点,糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；,糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；,盐皮质激素的结构特点,盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联,盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；,肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切, C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需； 糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； 盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联； C12为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学,口服吸收的速度与其脂溶性成正比，而注射给药的吸收速度则与其水溶性的程度成正比。 天然GC的血浆半衰期较短，而人工合成代用品一般较长，但各药之间差别较大。 GC的分布在肝中最高，血浆中次之，再次是脑脊液、胸腹水，肾和脾中分布最少 。 GC主要在肝中代谢失活，形成易溶于水的结合物，大部分从尿中排出，只有很少从粪便中排泄。,糖皮质激素的调节,GCS的分泌通过HPA轴控制。 24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4 。,AP=Actived Protein激活蛋白,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 作用机制,受体介导的基因转录调控作用,1. GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。 2. 该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节： 直接：与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件（gluco-corticoid reaction element, GRE） 间接：抑制NF-B 、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 作用机制,新的认识,(1)受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。 (2)除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。 (3)细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持,总之，GC的作用应该是多途径、多位点、多步骤的。但是 细胞处于不同的病理生理环境时，各种机制之间存在着怎样的优先主次关系？ 在诸多机制中哪些是与其药理作用相关，而某些与其副作用相关的？ 如何选择合理的临床使用方案？冲击治疗的合理剂量到底是多少？,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 作用机制,GC抗炎和免疫抑制作用的机制： 细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡 分子水平上的认识： 经典的认识：受体介导的基因转录调控作用 新的认识,糖皮质激素抗炎作用机制（1）,抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性反应进一步发生 抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细胞因子（尤其是白细胞介素-1以及肿瘤坏死因子）的释放 诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶A2产生、从而花生四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生减少,糖皮质激素抗炎作用机制（2）,糖皮质激素抑制环氧化酶2（COX-2)的产生 T细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降 通过抑制B抑制因子基因的转录活性抑制粘附因子（ICAM-li）以及细胞因子（IL-1,TNF)的分泌，从而抑制核转录因子NF B的产生 干预Ap-1,NF-AT转录因子的活性 诱导淋巴细胞的调亡,糖皮质激素诱导抗炎作用,抑制炎症反应 减轻红肿热痛,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学,口服,静脉注射,局部使用,吸收入血,游离，起生物活性作用，占10%,与血浆白蛋白结合，占15%，很快被肝脏代谢灭活,与皮质激素球蛋白高亲和性结合，占75%,规范使用糖皮质激素,糖皮质激素的作用机理 诱导抗炎作用 临床应用意义 糖皮质激素使用的方法 全身 局部（骨科、关节痛、皮肤科等常常使用） 局部作用最大化，全身作用最小化,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学（常用类型的比较）,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用,内分泌替代治疗： 原发或继发肾上腺皮质功能减退 抗炎和免疫抑制治疗： 风湿免疫病 变态反应性疾病和过敏性疾病 防止器官移植的排斥反应 严重感染或炎症 抗休克 血液病 眼病、皮肤疾病,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 系统红斑狼疮： 中小剂量（强的松 5-30mg/d）：改善SLE的一般症状、关节 炎、浆膜炎、皮肤病变等 大剂量冲击（甲强龙500-1000mg/d,3-5d)：多系统 严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。 局部使用：皮肤病损，关节腔注射 类风湿关节炎： 小剂量激素作为RA治疗的二线药物，强的松5-7.5mg即可获得 明显的抗炎效果，还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。 严重关节外受累时亦可冲击治疗。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用： 特发性肌炎： 激素为治疗PM、DM的首选药物，应用越早，起效越快。 起始剂量为强的松1mg/kg,重症者可用甲强龙冲击。 系统性血管炎： 重症血管炎如WG、CSS、MPA、PAN等，激素和免疫抑剂为治 疗的基础。强的松1-2mg/kg/d,重症者可冲击治疗。 风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎：激素具有明显疗效。 大动脉炎：激素为首选药物，40-60mg/d开始，根据临床和炎性 指标渐减。 白塞病：局部或全身用药，分别控制口腔外阴溃疡及全身症状。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用： 复发性多软骨炎： 激素主要用于重症患者，起始计量30-60mg，症状好转后尽快 减量。 口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者，应尽早应 用甲强龙冲击。 血清阴性脊柱关节病： 炎性活动性关节腔内注射。 全身应用激素对有全身炎性活动患者有效，但缺乏临床对照研究。 反应性关节炎的黏膜和皮肤病变，局部应用激素有效。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 不良反应,糖皮质激素有那些副作用,糖皮质激素出现副作用的原因,医生因素 掌握正确的适应症的选择、操作规范等因素都会影响患者的治疗效果 患者因素 患者教育不够，停药措施不规范,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,青光眼,骨质疏松,诱发或加重溃疡病,还有 ,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,1.停药时出现的不良反应： 医源性肾上腺皮质功能不全 撤药综合症 反跳现象,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,2.医源性Cushing 综合征： 全身用药2周内就可出现下丘脑-垂体-肾上 腺轴（HPA）抑制 肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制 与原发性cushing 综合征临床表现基本相同 ，但无雄激素升高的表现，盐皮质激素升高 的表现较轻,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,3.骨质疏松： 椎体压缩性骨折，股骨头坏死 预防：尽量减药，及早停药，补充Ca2+, Vit D2等。对绝经后妇女建议雌激素替代 治疗，男性患者加用雄激素替代治。 对高 危患者应加用双磷酸盐,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,4.诱发或加重感染： 机体抵抗力下降，造成葡萄球菌，G-杆菌 ，真菌，疱疹等感染 原来静止的结核病灶，变成活动或扩散 激素治疗时容易掩盖感染症状，容易漏 诊，应提高警惕。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,5.诱发或加重溃疡病： 症状常隐匿，容易忽视 消化道出血或穿孔等并发症发生率较高,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,6.类固醇激素性糖尿病： 长期大量使用者可发生类固醇性糖尿病 或使糖尿病有隐型转变为显性，或使原 有糖尿病恶化。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,7.诱发精神症状： 症状可表现为失眠、欣快、激动、 幻觉、精神紊乱等 须注意与原发疾病，如狼疮脑病 的鉴别 8.其他：如眼部并发症，心血管并发症，伤口愈合困难等,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,警示：,(1)激素的不良反应与每日剂量、减量速度和治疗时间有关 。 (2) 用药要个体化，要注意观察病人可能出现的副反应，主动预防可能出现的副作用，注意加强对病人的宣教。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 禁忌症,活动性消化道溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 青光眼 库兴综合征 抗菌药不能控制的感染等,选择合适的药物,选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？,生物半衰期 盐皮质激素的作用 生物等效性 制剂的配方及工艺 治疗费用,Rheumatology Secrets,2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR,皮质激素副作用的防治,饮食： 少吃甜食，吃清淡食物。 增加富钙饮食如牛奶及奶酪。 每天补充适量的维生素如VitD、K、B6及B12。 鼓励病人改变生活方式，戒烟，减少饮酒，参加适量运动。 尽可能用小剂量。 如有可能，采用隔日给药法。,常用糖皮质激素的特点,氢化可的松(Hydrocortisone) ：副作用大，应用较少 泼尼松（强的松prednisone）：抗炎作用较强，副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用 泼尼松龙（强的松龙，prednisolone）：吸收代谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少，适于关节腔注射 甲泼尼龙（甲强龙，Methylprednisolone）：作用较强而持久。,常用糖皮质激素的特点,去炎松（traimcinolone）：注射作用缓慢而持久，水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减轻、潮红、抑郁等副作用 曲安奈德（triamcinolone acetonide）：作用强而持久，适于关节腔注射，长期应用可能引起关节损害。局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛 地塞米松（dexamethasone）：作用强，几乎没有盐皮质激素样作用。其棕搁酸酯几乎无组织刺激性，可应用于各种途径。,甲基强的松龙,甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍,甲强龙与氢化可的松,提高抗炎活性 减弱水钠潴留,甲强龙与地塞米松,亲脂性,甲强龙亲脂性强，易穿透脂肪组织,甲基强的松龙,甲强龙较少引起胸部肌肉萎缩,甲强龙与地塞米松,抗炎活性 对HPA轴抑制 肌肉毒性,甲基强的松龙,甲强龙与强的松,无需肝脏转化 直接发挥抗炎作用,强的松必须在肝脏转化为强的松龙后才有抗炎作用,甲基强的松龙,甲强龙与强的松龙,甲强龙具有更强的抗炎活性、起效更快,增加亲脂性,快速到达作用靶位 增加组织渗透，靶器官浓度高,甲基强的松龙,甲强龙的分子结构特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加 C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少 C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担,糖皮质激素抗炎作用比较,糖皮质激素对HPA轴的抑制,糖皮质激素水钠潴留作用,潴钠 高血压 水肿 心衰,排钾 肌无力 代谢性碱中毒,甲强龙冲击治疗的给药方式,给药的各种方式： - 1 g 甲强龙连续三天静脉给药 - 1 g 甲强龙连续三次静脉隔日给 - 1 g 甲强龙每月一次静脉给药， 连续3至6个月 1 g 稀释于 100 - 250 cc 生理盐水， 缓慢给药 (至少30)，严密观察，注意心血管系统症状。,甲强龙冲击治疗的益处 对于危重患者可使临床治疗快速起效 成功用于治疗对常规激素无反应的患者 极佳的患者耐受性 副作用少 使口服维持治疗的激素用量减少并能快速减撤药,甲强龙 唯一适用于冲击治疗的激素类药物,激素受体结合速率高于其它激素类510倍 起效时间快于各类激素药物约1.52倍 水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状 HPA抑制作用弱 生物半衰期适中，无药物蓄积 盐皮质激素作用弱，安