课件：RAAS与高血压-.ppt

,肾素血管紧张素醛固酮系统的调控,解放军总医院内分泌科 母义明,Regulation of RAA System,内 容,RAAS系统,高肾素高血压,1,2,3,低肾素高血压家族,肾素,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮分泌,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,肾素的调节,交感神经系统：( 体位),致密斑： 化学感受器,旁器细胞： 压力传感器,血钾、Ang II、心房利钠肽,肾素的调节,血管紧张素I,血管紧张素II的作用,胆固醇代谢及醛固酮的合成,醛固酮分泌的调节因子,RAAS系统的调节和干预,内 容,RAAS系统,高肾素高血压,1,2,3,低肾素高血压家族,高肾素高血压,肾素瘤,即球旁细胞瘤 1967年首次描述，至今报道约100余例 一些研究表明可能与肿瘤细胞丢失9号和11号染色体有关,表现 肾素高分泌、高血压、低血钾 手术切除可治愈 诊断 高血压同时有明确的肾肿瘤（影像） 肾素 病理检查：renin，CD34，CD117等 预后 JCT多为良性，有包膜 仅报道1例有转移,肾动脉狭窄,内 容,RAAS系统,高肾素高血压,1,2,3,低肾素高血压家族,低肾素高血压家族,低肾素高血压家族,原发性醛固酮增多症 (Primary Aldosteronism, PA) 2. 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 (Glucocorticoid-Remadiable Aldosteronism, GRA) 3. Liddle综合征 (Liddle Syndrome) 4. 表征性盐皮质激素增多症 (Apparent Mineralcocrtocoid Excess, AME),糖皮质激素可抑制性醛固酮 增多症的机制,几种继发性低肾素高血压 -2.GRA机制-,低肾素高血压家族,糖皮质激素可治性醛固酮增多症（glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA） GRA是原醛中的一种常染色体显性遗传形式，临床表现与原醛相似。在第8号染色体上有相邻的两个基因CYP11B1和CYP11B2，前者编码表达为11-羟化酶，催化皮质醇合成的最后步骤；而后者表达为醛固酮合成酶，催化醛固酮合成的最后环节。该两个酶的基因十分相似，只是在5端序列有不同，从而使皮质醇合成受ACTHC-AMP调节而醛固酮合成则受ATII细胞内钙离子浓度调节。该疾病患者同一染色体上的11-羟化酶基因5 端调节序列（CYP11B1）和相邻的醛固酮合成酶基因的编码序列（CYP11B2）在减数分裂时不等交换产生了新的嵌合基因，该嵌合基因拥有CYP11B1的近端序列和CYP11B2远端部分。因而该嵌合基因产物具有醛固酮合成酶活性，但基因表达受ACTH而不受ATII调控。地塞米松治疗反馈抑制了ACTH后，高血压和代谢异常得以改善，故得名。GRA的基因型和表现型相关程度较差，有报道一些家庭中存在严重盐皮质激素过甚的患者，但其他有基因缺陷的家族成员却没有临床症状。,几种继发性低肾素高血压 -3.Liddle综合征机制-,低肾素高血压家族,Liddle 综合征(Liddle syndrome) Liddle综合征是一种单基因突变常染色体显性遗传病，十分罕见。临床上表现为高血压，低血钾，低PRA和低醛固酮分泌率。ENaC有三个亚单位，每个亚单位羧基端有一个PY基序(xPPxY)。泛素蛋白连接酶Nedd4就是与该基序结合的。-亚单位和-亚单位基因位于16号染色体，且彼此相邻。在Liddle综合征这两个基因发生突变，C末端PY基序(xPPxY)有缺失，ENaC无法与核小体表面蛋白连接酶Nedd4结合，使ENaC不能失活而导致ENaC的数量增多。继发性的钠泵活性增强造成钾的丢失，钠离子聚集于细胞间隙，抑制了肾素活性，因而临床上表现为原醛的特征，但由于肾素和ATII活性受到了抑制，实验室检查醛固酮呈低水平，这和原醛中肾上腺皮质自主分泌醛固酮过度是两者最显著的区别，故Liddle综合征也被称为假性醛固酮增多症(8)。,几种继发性低肾素高血压 -4.AME机制1-,低肾素高血压家族,表征性盐皮质激素增多症(apparent mineralocorticoid excess,AME) AME是由于11-羟化类固醇脱氢酶（11-HSD）缺陷使皮质醇的代谢障碍，导致皮质醇能够与盐皮质激素受体相结合，产生与原发性醛固酮增多症相似的病理作用而引起ENaC数量增多，对水钠吸收增强而发病，有一定的死亡率。肾上腺皮质网状带分泌大量的糖皮质激素（皮质醇1020mg/天），球状带分泌少量的盐皮质激素（醛固酮100150ug/天）。盐皮质激素受体在体外是非选择性的受体，皮质醇和醛固酮对该受体有相似的亲和力。盐皮质激素受体之所以“特异性”与醛固酮结合，完全归功于11-羟化类固醇脱氢酶2型将皮质醇（氢化可的松）脱氢后灭活，转化为皮质素（可的松），从而使醛固酮可以顺利与受体结合。一旦该酶功能受到阻碍，皮质醇即作为潜在的盐皮质激素与受体结合，发挥类似盐皮质激素作用。11-HSD中的2型同工酶主要表达在盐皮质激素靶器官，如肾脏，结肠，唾液腺等，使皮质醇代谢为无活性的肾上腺皮质素。如前所述，盐皮质激素受体受到11-HSD(2型)的保护而不与皮质醇结合。一旦11-HSD(2型)活性存在缺陷，皮质醇不能失活，以致与盐皮质激素受体结合。（9）11-HSD缺陷大多是罕见的常染色体隐性遗传疾病，其基因型和表现型有很好的相关性。进食甘草或咀嚼烟草中的某些成分后其代谢产物也可抑制11-HSD(2型)而使皮质醇代谢障碍，产生类似症状。同样，在某些皮质醇增多征（Cushing综合征）患者大量的皮质醇分泌，11-羟化类固醇脱氢酶(2型)无法代谢完全，也造成了皮质醇作为盐皮质激素与受体结合，造成AME,Liddle综合征的机制,Liddles, Bartters and Gitelmans 综合征,低血钾 代谢性碱中毒,高血压,正常或低血压,安体舒通无效,醛固酮増多症,Liddles综合征,安体舒通有效,尿氯增多,尿氯减少,非肾性体液丢失,高尿钙正常尿镁,袢利尿剂或 Bartter综合征,低尿钙和低血镁,噻嗪利尿剂或 Gitelman综合征,原醛的病理亚型,醛固酮瘤 70-80% (aldosterone-producing adenoma,APA) 特发性醛固酮增多症 10-20% (idiopathic hyperaldosteronism,IHA) 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 1-3% (glucocorticoid suppressible hyperaldosteronism,GSHA) 原发性肾上腺皮质增生 3% (primary adrenal hyperplasia,PAH) 对肾素有反应的醛固酮分泌腺瘤 5% (aldosterone-producing-renin responsible adenoma,AP-RA) 产生醛固酮的肾上腺癌 1% (aldosterone producing carcinoma) 异位醛固酮分泌（少数卵巢恶性肿瘤）,肾上腺CT扫描,肾上腺醛固酮瘤 (Aldosterone producing adenoma; APA),又称Conn综合征,女性多见 占原醛的70-80% 单一腺瘤多见, 双侧或多发性腺瘤仅占10% 腺瘤一般3.0 cm 生化异常及临床症状较其他类型明显,肾上腺醛固酮瘤CT扫描 (Aldosterone producing adenoma; APA),特发性醛固酮增多症,成人原醛中比例居第二, 男性多见 病理: 双侧肾上腺增生(弥漫性或局灶性),(Idiopathic hyperaldosteronism,IHA),特发性醛固酮增多症的CT扫描,(Idiopathic hyperaldosteronism,IHA),糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 (Glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA),多见于儿童 明显家族发病倾向 常染色体显性遗传 血醛固酮水平轻度升高, 血钾常正常 血醛固酮分泌受ACTH刺激, 可被小剂量地米抑制,GRA的诊断和治疗,肾上腺癌 (Aldosterone producing carcinoma,APC),多见于中年人, 无明显性别差异 除醛固酮外, 常同时分泌糖皮质激素及性激素 血，尿醛固酮升高明显 低血钾明显 肿瘤常3 cm,对高血压患者的筛选,ARR比值的检测：推荐方法,ARR检测的准备措施 收集血液的时机 解释结果时应考虑的因素,（注：血醛固酮1 ng/ dl = 27. 7 pmol/ L）,ARR检测：准备,纠正低血钾 鼓励患者自由进食（不限制食盐） 停用对ARR有较大影响的药物至少4周 安体舒通 失钾性利尿剂 甘草制剂（如Confectionary Licorice，咀嚼烟草） 如以上措施后ARR仍不能诊断并且血压可被控制，应停用其他能影响ARR的治疗至少2周 Bata肾上腺能阻滞剂，中枢Alpha2激动剂（可乐定，alpha甲基多巴），非甾体类抗炎药物 ACEIs，ARBs，肾素抑制剂，二氢吡啶类钙通道拮抗剂 如果需要控制血压，建议应用其他对ARR影响较小的降压措施 应了解口服避孕药(OC)和激素替代治疗(HRT)的情况，含雌激素的药物可以降低直接肾素浓度(DRC)，引起假阳性的结果。在没有其他可替换的措施前不要停止口服避孕药物治疗,ARR检测: 取血时机,收集上午的血标本，通常在患者起床后（座位、站立或步行）至少2小时，取座位5-15分钟 小心收集血标本，避免血凝或溶血 保持标本在室温送至实验室（而非冰上，在冰上会促进肾素从非活性向活性转化），优先离心，快速冰冻血浆成分检测,ARR:解释结果时应考虑的因素,年龄：大于65岁的患者，肾素降低比醛固酮快，因此导致ARR比值升高 时间、最近的饮食、体位以及保持该体位的时间 治疗 血样收集的方法 血钾水平 肌酐水平（肾衰竭可以导致ARR假阳性）,ARR 切割值并不统一 (Aldo: ng/dl，PRA: ng/ml/h),上海瑞金医院高血压科，上海市高血压研究所,立位与卧位ARR的差异*,国人ARR检测方法及切点,国人ARR值的探讨,PACPRA30，PAC555 pmolL 诊断原醛症的灵敏性为90%，特异性为9l%。 腺瘤患者的醛固酮分泌也和正常人一样有波 动，因此计算PACPRA比值时，最好用立位 2小时以上的测定值,药物对ARR的可能影响,确诊原醛的的试验方法,ARR结果阳性的患者进行以下4种确证试验的任何一种或几种： 四种确诊试验： 口服钠负荷试验 - Oral Sodium Loading Test 盐水输注试验 - Saline Infusion Test 氟氢可的松抑制试验 - Fludrocortisone Suppression Test 卡托普利试验 - Captopril challenge test,方法 钠摄入（200mmol(6g) /日）至少3天，并通过24小时尿钠检查进行验证。患者应保持血钾在正常范围。尿醛固酮在第三天到第四天清晨的24小时留取。 说明 尿醛固酮10ug/24小时(27.7 nmol/day)，PA的可能性不大。 注意事项 对于严重的未控制的高血压、肾衰竭、心脏功能不全、心率失常或严重的低钾血症，本试验为禁忌。尿醛固酮排泄可能因肾脏疾病受到影响（排泄降低）。尿中醛固酮原型排泄率只有5%。,口服盐负荷试验-定性,试验方法 实验前患者平卧至少1小时，实验中保持平卧。实验起始时间应在清晨8：00-9:30之间。4小时内输注2000 ml生理盐水，取对照和4小时血测肾素、醛固酮、皮质醇、血钾，实验全程应监测血压和心率。 结果说明 灌注后血醛固酮水平10 ng/dL 则极有可能是PA. 血醛固酮水平介于5 -10 ng/dL 之间则可疑。 注意事项 该实验在严重未控制的高血压、肾功能不全、心功能不全、心率失常或严重低钾血症患者中为禁忌。,盐水输注试验-定性,试验方法 患者在坐位或立位至少1小时后口服25-50 mg 卡托普利。在0小时和服药后1（或2）小时取血检测PRA、血浆醛固酮和皮质醇，整个过程应保持坐位。 结果说明 正常血浆醛固酮水平应被卡托普利抑制30%. PA患者抑制后血浆醛固酮仍然维持较高水平，PRA仍然被抑制. APA和IHA患者对于卡托普利试验的反应可能存在差别，某些IHA患者醛固酮水平在试验后也可降低。 注意事项 有报道该试验存在较多假阴性结果以及不明确的结果。,卡托普利试验-定性,标准体位试验-分型试验,平卧过夜，试验日晨8:00静息、平卧和空腹状态下采血，立位活动后4小时再次采血测定血浆肾素活性及醛固酮水平 结果判断：立位血浆醛固酮水平低于卧位水平或较后者增幅小于30%，结果为阳性提示腺瘤可能性大 注意事项：同时测定血浆皮质醇,Fonts RG, et al. Am J Hypertens, 1991, 4: 786-791,速尿激发试验-分型试验,平卧过夜，试验日晨8:00静息、平卧和空腹状态下采血，肌肉注射速尿40 mg（最大量不超过 50 mg），立位活动后2小时再次采血测定血浆肾素活性及醛固酮水平 结果判断：立位血浆醛固酮水平低于卧位水平或较后者增幅小于3033.3 %，结果为阳性提示腺瘤可能性大,标准体位试验和速尿激发试验 对醛固酮瘤的诊断价值,19992003年 69例醛固酮瘤（单侧），男：女=30：39，平 均年龄：42.6岁，病程：4.6年，肾上腺肿瘤直径：2.1 cm 标准体位试验 ：42例，阳性率 85.7%（36/42） 速尿激发试验：39例，阳性率 84.6%（33/39）,醛固酮：pmol/L,于晓静，吕朝晖等. 中华内分泌代谢杂志 2006，22：454-455,肾上腺静脉分段取血,分型诊断的金标准,新认识,原醛的并发症,原醛症高血压心血管并发症,19852002年 112例醛固酮瘤(单侧111例，双侧1例)男:女=48:64,平均年龄:40.8岁,病程:5.5年(1月21年) 肾上腺肿瘤直径：2.1 cm 高血压特点： 患病率为100 %，均为持续性高血压（少数呈阵发性血压增高）； 大多数为中重度高血压：14.3 % 1 级 37.5 % 2 级 48.2 % 3 级 手术前降压药物疗效差（常需2 种以上降压药物治疗）,吕朝晖等. 解放军医学杂志 2003，28：419-421,血管并发症:31.3 % 心肌梗死:1.8 % 脑卒中:4.5 % 蛋白尿:22.3 % 肾功能不全:2.7 %,吕朝晖等. 解放军医学杂志 2003，28：419-421,新认识,原醛症高血压心血管并发症,治疗,对明确的单侧PA患者进行腔镜下腺瘤切除术；如患者不能或不愿进行手术治疗，推荐应用盐皮质激素受体MR拮抗剂进行内科治疗。 因双侧肾上腺病变导致的PA患者，推荐应用MR拮抗剂进行内科治疗；螺内酯作为首选药物，依普利酮作为候选药物。 GRA患者，推荐应用低剂量的糖皮质激素；小剂量的糖皮质激素可以使血压血钾恢复正常，效果