课件：中枢神经系统感染北大儿科.ppt

提纲,概述（分类） 化脓性脑膜炎 脑脓肿 CNS病毒感染 脑囊虫病 CNS慢感染,分类,病原 病毒 + / or 感染（接种）后脑炎 慢感染： SSPE, PRPE, PML, AIDS脑病 Creutzfeldt- Jakob Disease, Kuru 细菌 化脓性脑膜炎 结核性脑膜炎 真菌 新型隐球菌脑膜炎 其他 寄生虫 原虫 支原体 衣原体 病理(病变部位) 脑膜炎 脑炎 脑脓肿,化脓性脑膜炎 (细菌性脑膜炎),病原学 实验室检查 流行病学 诊断 病理 鉴别诊断 发病机制 治疗 临床表现,病原学,常见致病菌 流感嗜血杆菌B型 肺炎链球菌 20/84血清型 脑膜炎球菌 年龄特点 新生儿 阴性杆菌，GBS，金黄色葡萄球菌 2月 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌， 脑膜炎球菌 12岁 脑膜炎球菌，肺炎链球菌,流行病学,发病率：人群年发病率 510/10万 5岁： 2.2/10万 5岁： 87/10万 构成： 1月5岁90%，2岁75% 高峰年龄: 1/2 1岁 四季发病，冬季最多,1. Hib 脑膜炎，春秋多发,2肺炎链球菌 散发 发病率13/10万 3. 脑膜炎球菌 冬春发病 发病率1 /10万,易感因素, 解剖和免疫缺陷 - 少见或机会致病菌感染 - 复发性,病理,脑(脊髓)膜炎 脑炎 脑血管炎 脑室(管膜)炎,治疗2,脑脓肿,病理及病生理 感染途径：血源性及直接播散 好发部位：血源性者常位于灰、白质交界处，常见于大脑各脑叶，但也可以位于小脑、脑干。 病原菌：儿童主要为G+菌，金色葡萄球菌占45.5%，近年G-菌以及厌氧菌（国外70）逐渐增多。多种病原同时感染也可见到。 好发人群：青紫型先天性心脏病、肺部感染、神经外科术后、穿通型脑外伤后、鼻窦及眶周感染、持续局灶炎症（如慢性中耳炎）、化脑（新生儿）,症状及体征 典型临床表现: 发热、头痛及神经系统定位体征 提示诊断的临床表现（发生率）：亚急性起病，发热（3547%）、头痛（50%）、呕吐（4384%）、意识障碍（3543%） 、惊厥（2276%）、视乳头水肿（63%） 、局灶神经系统体征（1941，偏瘫、失语、小脑性共济失调等）。 原发病灶不易发现：隐源性占3478,影像学诊断与鉴别,脑CT平扫发现为低密度或不规则环形影，增强扫描发现球形或椭圆形影象，伴有厚薄一致的增强密度影即环形强化，内壁光滑，周围明显的不规则低密度水肿带，环形强化中心为低密度的液性坏死区 囊虫脑病为多发大小较一致点状低密度区，部分病灶中可见头节，多不强化，周围无水肿带或轻度水肿 典型脑结核瘤的CT所见为病灶中心有钙化或点状强化，病灶周围环状强化构成靶样征 脑胶质细胞瘤也有表现为半圆形低密度区，但轮廓不规则，分化良好者无强化，分化差者可有不均匀边缘强化，或有壁结节,EEG：无特异意义,正常：65% 脓肿区局灶异常：节律慢、棘波 周期性一侧痫样放电 弥漫性慢节律,腰穿：一般不需要,颅压高继发脑疝 细菌学检查阳性率低,治疗,内科治疗 指征：脓肿形成早期、颅内压升高不明显、多发脓肿、脓肿直径小于4 cm、伴有顽固性脑膜炎、有手术禁忌者 方案：广谱- 内酰胺类抗菌素（三代头孢、半合成青霉素加酶抑制剂等）联合甲硝唑 疗程： - 内酰胺类抗菌素68周，甲硝唑2周，静脉用药结束后可酌情口服抗生素巩固治疗26月。,外科治疗,穿刺抽脓及持续引流： 指征：早期脑脓肿、重要功能区及深部脑脓肿或病情危急不能耐受脓肿切除手术者 优点：安全可靠，创伤轻，后遗症少，脑CT能动态观察病情变化及转归，治疗效果肯定 缺点：常残留脓壁，脓肿容易复发 脓肿切除： 指征：晚期厚壁脑脓肿、外伤性脑脓肿伴异物残留、穿刺引流无效者及经其它治疗脑疝未缓解者、脑脓肿破入脑室,其他治疗,激素：严重颅内感染或颅内高压的病例，在强力抗菌素应用的同时，可合用地塞米松等糖皮质激素，可抑制炎症和减轻脑水肿，但时间宜短，一旦感染控制，脑水肿及占位效应缓解，应尽早减量或停药。 降颅压：甘露醇、速尿、控制性过度通气以及外科引流 止惊：卡马西平等,疗效监测 静脉用药期间每12周复查一次CT，巩固阶段可12 月复查一次。,预后,早期发现、早期治疗预后较好 小于1岁、多发脓肿者预后差 死亡率 2015 后遗症发生率 30%50% 癫痫，局灶症候,中枢神经系统病毒感染,概 论,流行病学,季节 611月70急性感染 年龄 50儿童 预防接种的影响 脊髓灰质炎，腮腺炎，麻疹,临床分类,1. 急性 无菌性脑膜炎(aseptic meningitis) 病毒性脑炎(viral encephalitis) 病毒性脑膜脊髓神经根炎(viral meningomyeloradiculitis) 病毒性脑膜脑炎(viral meningoencephalitis),2. 亚急性 狂犬病 (human rabies) 急性出血性白质脑炎 (acute hemorrhagic leukoencephalitis) 急性播散性脑脊撒炎 (acute disseminated encephalomyelitis) 感染后脑脊髓神经根炎 (post-infectious encephalomyeloradiculitis),3. 慢性 亚急性硬化性全脑炎 (subacute sclerosing panencephalitis,SSPE) 进行性风疹全脑炎 (progressive rubella panencephalitis) 进行性多灶性白质脑炎 (progressive multifocal leukoencephalitis,PML) 获得性免疫缺陷综合征 (acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 胚胎脑病 先天性巨细胞病毒病 (congenital cytomegalovirus disease) 先天性风疹综合征 (congenital rubella syndrome),治,疗,基本原则：同无菌性脑膜炎,1,积极控制脑水肿和颅压高,l,严格限制液体入量,l,过度通气：,PaCO,2,20,25kPa,l,静脉注射脱水剂,l,肾上腺皮质激素,2,控制惊厥,3,呼吸道和心血管功能的监护与支持,4,抗病毒治疗,无环鸟苷 10mg/kg,q8h,1014d,丙氧鸟苷 5mg/kg,q12h,14d,脑囊虫病 cysticercosis,诊断标准,具备下列三项中二项 有脑症状与体征：癫痫、颅内压增高、精神障碍等，除外其他疾病 脑脊液囊虫免疫学试验阳性 头部CT显示有典型的囊虫改变；多发圆形小囊，或囊内有头节影，多发性圆形高密度结节影（直结1cm以下）,不具备上述2，3条，应有下列三项之二 病理证实皮下结节为猪囊尾蚴，或眼内、肌肉内发现囊虫，或血囊虫免疫学试验阳性 脑脊液：细胞增多，或蛋白增高，或找到嗜酸性粒细胞 头颅X线示多数典型囊虫钙化影,诊断标准,临床分型 6 型,癫痫型：多种发作类型的癫痫发作 软脑膜型：脑膜损害为主，脑实质损害不明显 脑膜脑炎型：脑膜刺激征、脑脊液炎性反应 颅底粘连型：颅压增高，CT、脑室造影显示各脑室普遍扩大，或颅压不高，有颅底蛛网膜粘连的其他表现。,脑实质型 颅压增高型，CT示脑室小。 颅压正常型，痴呆，精神症状，限局性异常。 脑室型：多有颅压增高，定位征不明显，确诊靠脑室造影或MRI：侧脑室、三脑室、四脑室型。 混合型：二型以上症状、体征。 无症状型,神经影像学,CT-分期 活动期：头节、囊壁、囊液同时存在，分为脑实质小囊型与脑室型； 退变死亡期：头节消失、囊腔肿大、虫体崩解，分为单发或多发小囊型、大囊型、葡萄状囊丛型、脑炎型、脑内小脓肿型、脑梗塞型、脑膜蛛网膜型、脑积水型； 钙化期：囊虫灶转为高密度的钙化结节； 混杂期：活动期、退变期、钙化期病灶混合存在。,MRI表现与分期 (1)活动期：T1加权像囊虫呈圆形低信号，头节呈点状高信号，囊液为与脑脊液相等的低信号，无囊周水肿。活动期的特征为带偏心头节的圆囊 (2)退变死亡期：T1加权像水肿区呈低信号，内有高信号环，高信号结节或仅示低信号区，T2加权像上水肿区呈高信号区，内有低信号环，低信号结节 (3)非活动期：以脑实质钙化灶多见，可见蛛网膜局限性增宽及脑积水 (4)混杂期：上述3期病灶合并存在，以钙化灶及囊性灶多见,治疗方案,驱虫治疗- 适用于活动期 1. 丙硫咪唑（阿苯达唑，肠虫清） 指征： 所有类型 对脑室内型需与引流术合用 疗效优于吡喹酮，尤其对于儿童单发脑囊虫伴局灶性癫痫，可降低远期惊厥发生率 用法：15mg/kg/d，分3次，疗程15天，必要时间隔13月可重复12次 副作用：腹痛、恶心、呕吐、便秘、腹泻、嗜酸细胞增多、白细胞减少、过敏，一过性肝功能损害 疗效：对脑实质型7590，BBB通透性好,2.吡喹酮 指征： 脑实质型 疗效较丙硫咪唑差，对于蛛网膜下腔型无效 用法：4560mg/kg/d，分3次，疗程15天。严重肝功能损害时减量。激素、抗惊厥药（苯妥英、卡马西平及苯巴比妥）可降低其血药浓度 副作用：不适、头晕、头痛、嗜睡、腹部不适、发热、出汗、恶心、疲乏、嗜酸细胞增多、肝功能损害、心律失常。首剂后1小时即可出现。严重心、肝、肾疾病患者慎用 疗效：对脑实质型6070，脑膜穿透性较丙硫咪唑差,激素地塞米松 指征 驱虫治疗时及前后 防治驱虫治疗中并发的颅内高压及赫氏（Herxheimer）反应 用法 丙硫咪唑治疗巨大蛛网膜下囊时: 11.5mg/kg/d，Q68h ，驱虫治疗前24天，7天后逐渐减量 防治颅内高压及郝氏反应: 丙硫咪唑开始治疗后，0.30.5mg/kg/d，Qd4；吡喹酮最后一剂后， 11.5mg/kg/d，Q4h1d，以后0.30.5mg/kg/d,Qd2d 注意事项 全身性真菌感染时禁用，注意低血钾，尤其是与利尿剂合用时,其他对症治疗 颅内高压 地塞米松: 甘露醇：0.5g/kg/次 ，Q68h，57天 惊厥,手术 手术取虫： 脑室内囊虫 脑脊膜囊虫 眼囊虫 药物治疗无效 脑室引流,疗效评价,评价指标（驱虫治疗6个月以上复查） 1 神经症状消失，未复发 2 神经病理体征消失 3 脑脊液、颅内压正常 4 头颅CT：吸收或转为高密度影 近期疗效标准 1治愈：具备上述4条 2显效：具备上述3条 3进步：4条中有2项或3项有明确进步 4无效：无变化 远期疗效标准：驱虫治疗三年以上复查，标准同上,神经系统慢感染,定义：“普通”病毒或朊蛋白引起的以慢性进行性脑病为主要表现的综合征，是神经系统慢性持续性感染的结果 共同特征： 初始病毒感染 较长的无症状期 慢性进行性脑病的出现 感染的影响局限于神经系统,慢感染的主要类型,病毒 亚急性硬化性全脑炎 进行性风疹全脑炎 进行性多灶性白质脑炎 直接逆转录病毒脑病 朊蛋白 Kuru Creutzfeldt - Jakob disease,CJD Gerstmann-Straussler-Scheinker GSS综合征 Fatal familial insomnia,亚急性硬化性全脑炎 subacute sclerosing panencephalitis SSPE,概 述 麻疹病毒引起的慢病毒感染 波及全脑的炎症性变性病 1969年证实系麻疹病毒所致,临床表现,发病年龄：515岁（6个月32岁） 临床分期： 第1期 神经功能减退 30 第2期 神经功能减退31 55 第3期 神经功能减退55 80 第4期 神经功能减退81 100,典型的临床表现 特征性脑电图式样 经脑活检或尸解证实的典型组织学改变 脑育液球蛋白增高，大于总蛋白量的20 血清和脑脊液麻疹病毒抗体滴度升高 血清中1：24 CSF中1：8,诊断标准 (既往) 符合3/5项,诊断标准（目前）,具备相应的临床表现(不一定典型) 脑脊液麻疹抗体升高 具备一些支持条件 麻疹病史或接种史 典型分期 脑电图异常 脑脊液球蛋白升高 神经影像学的动态变化,人类和动物的TSE（朊蛋白病）,朊蛋白病 prion disease,非传统性进行性脑病 Unconventional progressive encephalopathies Gajdusek: kuru disease (1976 Nobel prize) Prusiner：prion theary, 1982 (1997 Nobel prize),* TSE 可传播性海绵样脑病 transmissible spongiform encephalopathies,TSE的病原体,TSE的病原体对多种理化因子有很强的抵抗力。在被感染动物或人体内能够潜伏很长时期，具有很强的抵抗力，1982年Prusiner发现一种蛋白质与TSE的发病高度相关，并命名为Prion（朊蛋白），即传染性蛋白颗粒（proteinaceous infectious particle），并提出了Prion假说：即 异常的prion蛋白作为模板，指导正常蛋白的重折叠。这一打破中心法则的学说为他赢得了1997年度诺贝尔医学奖。,蛋白质构象病,蛋白质的生物功能依赖其三维结构，这是由它的氨基酸序列在蛋白质折叠过程中决定的。生物医学研究表明，蛋白质空间构象的异常变化会引起疾病的发生，由此形成了蛋白质构象病（protein conformational diseases，PCD）这一新概念。 1997年，Robin W Carrell（conformational diseases）提出了“构象病”的概念，并以此解释了一些疾病的发病机制。2000年6月在美国弗吉尼亚召开了“1抗胰蛋白酶缺陷症及蛋白质构象病”，讨论了蛋白质构象改变时机体的反应机制，为构象病奠定了理论基础。,TSE发病模式 正常PrPC 错误折叠形成富于片层的PrPSC。 错误折叠的蛋白质有很高的聚集倾向，形成淀粉样朊蛋白棒，可能是一些TSE病例中大脑淀粉样斑块的前体物。 最终引起与TSE有关的临床症状的原因是大脑广泛的海绵状变性。,库鲁病 Kuru disease,20世纪50年代初，居住在大洋洲巴布亚新几内亚高原的一个叫Fore的部落还处在原始社会，他们一直沿袭着一种宗教性食尸习惯，若干年后(一般530年)食尸者中不少人会出现震颤病最终发展成失语直至完全不能运动，不出一年被染者全部死亡。这种现代医学所说的震颤病，当地土语称之为“Kuru”。Fore部落原有160个村落、35000人，疾病流行期间80%的人皆患此病，整个民族陷入危亡。50年代后期，在世界卫生组织和澳大利亚政府的干预下禁止了这种人吃人的陋习，发病率逐渐下降。,首先发现于新几内亚 潜伏期4 - 20年 无特效疗法 病程：数月2年，多 1年 实验室检查：无阳性发现 病理异常：局限于中枢神经系统 esp.小脑、脑干和基底节弥漫性神经元变性；小胶质增生；星形胶质细胞肥大 大脑皮层灰质海绵样变,临床表现,早期 轻微震颤，伴平衡障碍及共济失调 进展期 步态明显异常或难以行走(共济失调严重) 面肌异常和语言障碍 渐进性严重痴呆和头痛 肌张力减低 反射亢进 终末期 严重嗜睡、易激惹，终致昏迷,克 - 雅病（传染性痴呆） Creutzfeldt - Jakob disease, CJD,常见于5060岁成人，儿童少见 起病隐匿，首发症状不特异：疲倦、抑郁和体重减轻 精神异常记忆力减退、判断力下降、异常行为和人格改变 协同障碍早期常见，渐进至典型的小脑性共济失调 其他神经体征发病数周至数月以内出现 痴呆；视觉或浅感觉障碍；构音障碍；强直；动作缓慢 静止时面部表情丧失；静止性震颤 肌阵挛突然的感觉性刺激诱发 惊厥；最终发展至植物状态并很快死亡,诊断,临床表现 病理学 光镜水平看到脑部的海绵状变性、PrP斑 电镜看到羊瘙痒病相关纤维 PrPsc的检测 传染性：通过将感染PrPsc的脑组织匀浆注射给小鼠，使其感染 PrPsc的简便快速的方法是免疫学方法，病人的脑组织先经蛋白酶有限消化去除PrPc，然后用斑点免疫（dot blot method）或蛋白质免疫印迹（Western immunobloting）检测PrPsc。因为PrPc在患者脑内分布并不很均一，因此，由于取材的局限性，斑点免疫或蛋白质免疫印迹有可能得到假阴性结果，因此，病理检查的取材范围相当重要 利用蛋白质错误折叠的循环扩增（protein-misfolding cyclic amplification, PMCA）的方法可以诊断未出现临床表现的病人（动物）的脑中是否已经有少量的PrPsc,中国疯牛病研究取得突破进展 天津日报 2003.10.17 8月23日，北美最大的科学协会美国化学会在华盛顿召开第220届年会。会上，来自中国南开大学的年轻科学家杨池明博士提出的一项最新研究成果引起轰动，欧美各大媒体以最快的速度发表了这条消息。路透社和英国著名的科学杂志新科学家在8月26日特别介绍了杨池明的观点。 通过化学方法和计算机模拟相结合，杨池明博士的研究发现，疯牛病的致病朊蛋白序列和老年性痴呆症(也称阿尔茨海(左黑右每)病)中的BETA蛋白序列有化学性质方面的惊人类似性。也就是说，这两种神经退化疾病的发病机制具有类似性。同时，杨池明的发现在某种程度上推翻了因提出疯牛病和相关疾病“朊病毒蛋白错折叠”理论而获得1997年诺贝尔医学奖的美国科学家普鲁西纳教授的“错折叠”观点，并且首次从理论上提出蛋白病毒不需要核酸的化学基础。 这个发现的意义在于：困扰欧美国家上百年，让全世界科学家束手无策的疯牛病和老年痴呆症有了被遏制和治愈的可能。,美国东部时间10月30日(北京时间10月31日)消息，朊病(Prion diseases，即牛的“疯牛病”、羊的“羊痒病”、人的“克雅氏病”等病)被认为是死亡的前奏，因为目前还没有任何治疗手段，能够延缓或制止“疯牛病”、或与变体朊蛋白相关的其它疾病。英国伦敦医学研究会朊研究室约翰-科林和吉尔瓦尼-马卢西等在10月31日科学发表文章，报告他们设法使脑中仍有朊蛋白的、患朊病的小鼠的病程发生了逆转。该研究结果对朊病如何损害大脑的传统观点提出了挑战，并使日后治愈该病的前景豁然开朗。 ,朊蛋白病有个难以理解的特性，就是如果朊蛋白被抑制，该病症状仍不能得到改善，从而使朊病之脑损害原因成了个谜。科林和马卢西等决定另辟溪径，撇开朊蛋白本身，将研究重点放在针对哺乳动物朊蛋白起源的、名为PrP的健康蛋白质。PrP蛋白存在于整个机体。在小鼠等动物体内，PrP蛋白变异为一种名为PrPSc蛋白的朊蛋白，该PrPSc朊蛋白进而又使其它PrP蛋白产生变异。 科林和马卢西等通过基因工程方法，修饰小鼠体内的一种酶，使健康的PrP蛋白不再变异为PrPSc朊蛋白。然后，科林和马卢西等将朊蛋白注入数周龄的小鼠体内。到第12周时，小鼠脑组织中便出现了典型的海棉状病变。然而，朊蛋白并未浸润小鼠神经元，而且小鼠也未表现出朊病症状。未经基因修饰的对照组小鼠，则在常规感染朊蛋白后，很快死于朊病。,一年后，科林和马卢西等的9只实验小鼠仍十分健康地活着，并且小鼠脑组织中的海绵状病变也几乎完全正常了。令人惊讶的是，小鼠的非神经元脑细胞中仍然含有朊蛋白，但小鼠的健康状况却不受其扰。,德国科学家日前发明一种能治疗疯牛病等由普里昂蛋白引起的脑疾的新方法，它可以有效延长罹患此类病症动物的生命。这一成果发表在近日出版的柳叶刀杂志上。 这一新疗法是由慕尼黑大学的汉斯.克雷奇马尔教授及其同事等发明的。他们研究发现，引起疯牛病、克雅氏症以及绵羊瘙痒症等病症的普里昂蛋白中不含有基因物质，并认为这可能是导致生命机体无法对其产生免疫反应的一个重要原因。为此，科学家在治疗中尝试使用一种名为“寡脱氧核苷酸（）”的人造基因物质，而此前研究已经证实这种物质可以有效刺激生命机体的免疫系统。 动物实验中，科学家使用绵羊瘙痒症的病原体使实验鼠感染上类似脑疾，然后使用寡脱氧核苷酸等对其进行治疗。结果发现，接受新疗法治疗的实验鼠寿命，较没有使用该法治疗的实验鼠延长了。科学家表示，相信进一步地研究改善治疗方法后，可以继续提高实验鼠的存活期。 科学家认为，新疗法取得良好疗效的原因正在于特定的免疫细胞受到刺激而发挥了抵抗病毒的作用，但对其详细机理尚未彻底查明。 国家信息中心提供,德国发明治疗疯牛病等脑疾新方法,您当前的位置中国兽药信息网-最新新闻-兽医动态,h