课件：47抗恶性肿瘤药物解析.ppt

抗恶性肿瘤药物,概述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病。治疗恶性肿瘤的三大主要手段包括：外科手术、放射治疗和化学治疗 目前临床常用的抗恶性肿瘤药绝大部分属于针对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类药物,抗恶性肿瘤药的分类,1.根据药物化学结构和来源 烷化剂 氮芥类，乙烯亚胺类 抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物 抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素，丝裂霉素 抗肿瘤植物药 长春碱类，喜树碱类，紫杉醇类 激素 肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素 杂类 铂类配合物和酶,抗恶性肿瘤药的分类,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物,抗恶性肿瘤药的分类,3. 根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物（CCNSA） 烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等 细胞周期特异性药物（CCSA） 抗代谢药物、长春碱类药物,抗恶性肿瘤药的药理作用机制,抗肿瘤作用的细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用,生长比率（GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比 细胞周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间 G1期：DNA合成前期 S期：DNA合成期 G2期：DNA合成后期 M期：有丝分裂期,G1/S期，S/G2期，G2/M期交界存在控制点。细胞周期的运行和按序完成细胞周期生化事件受控于精密的细胞周期调控机制。抗恶性肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控从而对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒作用并延缓细胞周期的时相过渡,细胞周期特异性药物,烷化剂 抗癌抗 生素,G1期 DNA合成前期,S期 DAN合成期,G2期 DNA合 成后期,M期,死亡,静止期（G0期）,长春碱类,抗代谢药,2. 抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤 直接影响DNA结构与功能的药物：氮芥 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D 干扰蛋白质合成与功能的药物：长春碱类 影响激素平衡的药物,核苷酸,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,嘌呤合成,嘧啶合成,长春碱类,阿糖胞苷,甲氨蝶呤,6-巯嘌呤,氟尿嘧啶,博来霉素,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,放线菌素D,博来霉素,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,三尖杉酯碱,L-天东酰胺酶,常用抗恶性肿瘤药,影响核酸生物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 DNA聚合酶抑制药 阿糖胞苷,嘧啶前体,尿苷酸,脱氧 尿苷酸 （dUMP）,胞苷酸,脱氧 胸苷酸 （dTMP）,脱氧 胞苷酸 （dCMP）,脱氧 腺苷酸 （dAMP）,脱氧 鸟苷酸 （dGMP）,dTMP合成酶,嘌呤前体,腺苷酸,鸟苷酸,肌苷酸,5,10甲撑四氢叶酸,二氢叶酸,四氢叶酸,四氢叶酸,甲酰四氢叶酸,救援剂,DNA,核苷酸还原酶,DNA多聚酶,二氢叶酸还原酶,二氢叶酸还原酶抑制药,甲氨蝶呤（MTX） 与叶酸结构相似，为抗叶酸药 药理作用 MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑 制作用 临床应用 治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌； 鞘内注射用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状 不良反应 胃粘膜损害和骨髓抑制,胸苷酸合成酶抑制药,氟尿嘧啶（5-FU） 是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物,5-氟尿嘧啶,药理作用 5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），而影响DNA的合成。 转变为5-尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成,5-氟尿嘧啶,体内过程 口服吸收不规则，需采用静脉给药 吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高 肝代谢 肺和尿排泄,5-氟尿嘧啶,临床应用 对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好，对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效 不良反应 骨髓和消化道毒性,嘌呤核苷酸互变抑制药,巯嘌呤（6-MP） 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物,巯嘌呤,药理作用 先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用,巯嘌呤,临床应用 起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效 不良反应 骨髓抑制和消化道粘膜损害,核苷酸还原酶抑制药,羟基脲 hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU H2N-CO-NHOH,羟基脲,药理作用 能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞 临床应用 对慢性粒细胞白血病有确效，对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。,DNA聚合酶抑制药,阿糖胞苷,阿糖胞苷（cytarabine,AraC）,药理作用 在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物,阿糖胞苷（cytarabine,AraC）,临床应用 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。,嘧啶前体,尿苷酸,脱氧 尿苷酸 （dUMP）,胞苷酸,脱氧 胸苷酸 （dTMP）,脱氧 胞苷酸 （dCMP）,脱氧 腺苷酸 （dAMP）,脱氧 鸟苷酸 （dGMP）,dTMP合成酶,嘌呤前体,腺苷酸,鸟苷酸,肌苷酸,5,10甲撑四氢叶酸,二氢叶酸,四氢叶酸,四氢叶酸,甲酰四氢叶酸,救援剂,HU,5-FU,6-MP,DNA,ARA-C,MTX,常用抗恶性肿瘤药物,2.直接破坏DNA并阻止其复制的药物 烷化剂 与DNA结合的金属化合物 抗生素类,烷化剂,烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡,氮 芥,是第一个用于抗恶性肿瘤的化疗药物,氮 芥,选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。 何杰金氏病和非何杰金氏病,环磷酰胺,环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物,环磷酰胺,药理作用 环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide），它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖,环磷酰胺,临床应用 环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效 不良反应 骨髓抑制 出血性膀胱炎,噻替派,噻替派（thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA）结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。,噻替派,临床应用 其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等 不良反应 对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻,与DNA结合的金属化合物,顺铂 卡铂,顺铂,顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP） 先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。 顺铂抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效,抗生素类,丝裂霉素C 博来霉素,丝裂霉素C,药理作用 丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。 临床应用 抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等 不良反应 骨髓抑制,博来霉素,博来霉素（争光霉素，bleomycin,BLM）为多种糖肽抗生素的混合物 药理作用 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间,博来霉素,临床应用 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。 不良反应 对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重；约有1/3患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化，与剂量有关,拓扑异构酶抑制剂,喜树碱、羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 特异性抑制拓扑异构酶I活性，从而干扰DNA结构和功能 细胞周期非特异药物 对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 不良反应较大，泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制,常用抗肿瘤药物,3.干扰转录过程阻止RNA合成的药物 放线菌素D 多柔比星,放线菌素D,放线菌素D（dactinomycin,DACT）是多肽抗生素，国产品称更生霉素 药理作用 能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1向S期的转变。,多柔比星（阿霉素）,多柔比星（doxorubicin,adriamycin,ADM）能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性,常用抗肿瘤药物,4.抑制蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性抑制药：长春碱类 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱 影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶,长春碱类,主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca rosea L.）植物所含的生物碱。,长春碱类,药理作用 可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药。,长春碱类,临床应用 VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗,长春碱类,不良反应 VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。,高三尖杉酯碱,高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用 对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效,常用抗肿瘤药物,5. 调节体内激素平衡的药 肾上腺皮质激素 雌激素 雄激素,肾上腺皮质激素,能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，效快但短暂，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外，还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状（应合用抗癌药及抗菌药）。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。,雌激素,用于前列腺瘤治疗，因可抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素；还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者,雄激素,对晚期乳癌，尤其是骨转移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素（或催乳素）的促进作用，不利于乳癌生长,核苷酸,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,嘌呤合成,嘧啶合成,长春碱类,阿糖胞苷,甲氨蝶呤,6-巯嘌呤,氟尿嘧啶,博来霉素,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,放线菌素D,博来霉素,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,三尖杉酯碱,L-天东酰胺酶,联合应用抗肿瘤药物的原则,从细胞增殖动力学考虑 从抗肿瘤药物的作用机制考虑 .从药物的毒性考虑 从抗瘤谱考虑 给药方法,根据细胞增殖动力学规律,招募作用： 设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序惯应用方法，驱动更多G0其细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量,根据细胞增殖动力学规律,增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之 对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M