课件：甲状腺疾病治疗.ppt

甲状腺疾病治疗的现代观点,甲亢治疗方法的选择,抗甲状腺药物治疗 131I治疗 甲状腺切除术,Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135.,Comparison of ATA, ETA, and JTA (JPN) preferences for three therapeutic options *p 0.0001.,选择不同治疗方法的患者生存质量,对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同,Abraham-Nordling M, et al. 2005. Thyroid. 15:1279-1286.,选择不同治疗方法的患者生存质量,Abraham-Nordling M, et al. 2005. Thyroid. 15:1279-1286.,对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同,GD治疗方案的选择,GD患者131I治疗的目标及内科处理,Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135.,ATD药物对131I疗效的影响,入组标准： 临床甲亢（TSH抑制， FT4/TT4/TT3水平升高） 弥漫性甲肿 抗甲状腺自身抗体阳性 24时碘摄取率升高 排除标准： 年龄18周岁 妊娠/哺乳期 已经接受过131I或甲状腺手术治疗 服用任何可能影响甲状腺激素代谢的药物,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,研究设计,A: 未用药 30 例,B: MMI 45 例,C: PTU 25 例,0,3,6,12,月,131I治疗前15天停用ATD,100例GD甲亢患者，随机分成如下3组：,接受10-mCi标准单剂量131I治疗,9,PTU：316.81297.45d；460141.42mg/d MMI：347.43251.16d；40.224.38mg/d,评价疗效,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,研究结果,治愈:至少在131I治疗12个月后，无ATD使用的情况下，实验室和临床证据表明有稳定正常的甲状腺功能或甲减。,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,研究结论,研究结果表明，即使在治疗前15天停用PTU，仍然会降低治疗的成功率 建议考虑使用131I 治疗甲亢时，避免使用PTU,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,GD患者131I治疗的内科处理,适应人群 随甲亢的加重发生并发症风险提高的GD患者 症状十分明显患者 老年患者 FT4水平为正常上限2-3倍的患者 在131I治疗之前和之后应用甲硫咪唑、肾上腺素能受体阻断剂 甲硫咪唑应在进行131I治疗前3-5天停用；131I治疗3-7天后重新开始并随甲状腺功能恢复逐渐减量，疗程在4-6周以上,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD作用机制,TPO,TPO,干扰TPO介导的甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化过程，影响酪氨酸碘化及偶联，抑制甲状腺激素合成，不能 “根治”GD。当给予足够剂量时，控制甲亢非常有效 抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状腺自身抗体水平下降，提高长期缓解率,MMI和PTU的比较,ATD的选择,Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135.,甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶治疗Graves病的比较,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,ATD的选择：MMI vs PTU,MMI 30mg/d PTU 300mg/d MMI 15mg/d,治疗GD,有效性,安全性,入组/排除标准,入组标准：未经治疗的GD甲亢患者 排除标准： 年龄16岁 妊娠患者 甲状腺次全切除、131I治疗、复发患者 接受过ATD治疗患者 严重并发症患者，如心衰 接受糖皮质激素或可能影响甲功药物的患者,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,研究设计,A: MMI 30mg/d bid 135例,B: PTU 300mg/d tid 114例,C: MMI 15mg/d qd 124例,0,4,8,12,wks,入组,分析FT4/FT3 at 4/8/12wks,396 例诊断为GD甲亢患者，随机分成如下3组：,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,FT4疗效评价,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,FT3疗效评价,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,疗效（治疗前FT47ng/dl组）,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,疗效（治疗前FT47ng/dl组）,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,研究结果安全性,肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,皮疹,总体,肝损伤,白细胞减少,白细胞减少：少于1000/ul,*,*,*,*,*,*,*,研究结论,推荐MMI15mg/d作为轻/中度GD首选 推荐MMI30mg/d作为中重度GD治疗的选择，约3个月内可以使甲功恢复正常 不推荐PTU作为治疗GD的首选,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,美国药物引起的急性肝功能衰竭而进行的肝移植的调查,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,病人收集时间： 1990.01.012002.10.31 51741 肝移植受体：51294 例为非药物所致急性肝坏死 492例为药物所致急性肝坏死 135例来自非UNOS 357例来自UNOS 87 例被排除：18例有器官移植史； 69例药物未确定 270 例明确药物服用史者纳入本研究 平均年龄: 33岁 女性：76% 高加索白人：76%,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,研究概况,资料来源：United Network of Organ Sharing (UNOS).器官资源共享网络,Acetaminophen（对乙酰氨基酚）：124（46%） INH（异烟肼）：24 （17.5%） PTU：13 （9.4%）（4 childrenage 18） Phenytoin（苯妥英）：10（7.5%） Valproate（2-丙基戊酸钠）：10（7.5%） Amamita mushrooms ：9（6.6%） Others：80 （29.6）,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,引起急性肝坏死的药物,PTU组1年生存率84%,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,药物所致肝移植的生存率,FDA报告：ATD的副作用,PTU 1947年在美国上市，PTU引起的肝损伤增加 19692008.10 “FDA Adverse Events Reporting System”共收到32例PTU相关的严重肝损害报告 22例成人；12例死亡，5例肝移植， 妊娠妇女2例；1例肝移植，1例死亡 10例儿童；1例死亡，6例肝移植 治疗的任何时间均可发生（6450天，平均120天） 每天平均剂量300 mg（成人和儿童） 病因：过敏或自身免疫,新的抗甲状腺药物推荐,ATD的选择,MMI：GD的患者使用ATD均可应用 PTU：妊娠早期 甲状腺危象 对MMI不敏感同时又拒绝131I治疗或手术 建议考虑使用131I 治疗甲亢时，避免使用PTU,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,在开始应用ATD治疗GD之前，建议所有患者进行基础的全血细胞计数和白细胞分数测定 在开始应用ATD治疗GD之前，建议测定包括胆红素及转氨酶在内的肝脏功能 在应用ATD之前以及每次随访中，医生应告知患者当出现皮疹，黄疸，血便或尿色加深，关节疼痛，腹痛，恶心，发热或咽炎等症状时应立即停药并到医院就诊,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD的应用,对于所有应用ATD治疗的患者，在发热以及患咽炎时应进行WBC总数和分数测定 对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝功 中性粒细胞绝对计数低于500/mm3或 肝脏转氨酶升高超过正常值上限5倍以上 是应用ATD治疗的禁忌证,ATD的应用,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,甲亢本身即可导致轻度肝功异常。1/3患者使用PTU可诱发血清转氨酶的一过性升高；4%服用PTU的患者存在血清转氨酶的明显升高，可达正常上限的3倍以上 服用ATD的患者应常规监测肝功，尤其在治疗开始后的前6个月 对于甲状腺毒症正在改善的患者，碱性磷酸酶升高而其他肝功指标正常不能提示肝毒性的恶化 若转氨酶水平达正常高限的2-3倍（升高不论是在治疗起始、偶然发现、有临床症状时测得），应1周内复查如未改善则应停止PTU治疗。停药后，应每周复查肝功直至肝功恢复正常,ATD的应用,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,监测周期为4-8周，直至应用最小ATD剂量能达到甲状腺功能的正常水平 甲功正常，可每2-3个月检测一次 在ATD治疗后数月血清TSH仍可保持在受抑制的状态，在治疗早期TSH不是监测的最佳指标,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD的监测,若选用MMI为首选药时，疗程约12-18个月，血清TSH、FT4及T3水平正常达1年以上可以停止ATD治疗 停ATD前需测定TRAb，TRAb水平正常提示疾病恢复的可能性大 应用MMI足疗程后仍为甲亢，应考虑131I治疗或甲状腺切除术。对于尚未恢复且倾向ATD治疗的患者可继续应用小剂量MMI治疗12-18个月以上,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD的疗程,影响ATD疗程的因素,延长总疗程的因素 系统ATD治疗后停药复发 治疗过程中ATD减量反复 甲状腺II度以上肿大80 g TRAb持续高水平 儿童和青少年 男性、吸烟者 彩超显示甲状腺血流增加 不遵守医嘱,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,易于缓解的因素 轻症 甲状腺肿不明显 TRAb阴性,亚临床甲亢的治疗,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,妊娠期GD治疗建议,妊娠期甲亢治疗的监测,每月监测一次甲功，及时调整ATD的剂量 妊娠期GD患者应使用最低剂量的ATD将 TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平 FT4保持或者稍高于非妊娠期参考值的上限 并使TSH受到抑制 血清TSH不作为指导治疗的唯一指标,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,儿童及青少年GD治疗,只有MMI可用于儿童。最初选择MMI，如果治疗一个疗程后仍未达到缓解，只要药物的不良反应未出现、甲亢状况可以被控制，仍可以继续使用MMI治疗 MMI治疗可持续到儿童达到足以进行131I和手术治疗的年龄 MMI用量： 婴儿：1.25 mg/天；1-5岁：2.5-5.0 mg/天； 5-10岁： 5- 10 mg/天; 10 -18 岁：10-20 mg/天 131I治疗：年龄小于5岁避免使用 5-10岁：可以应用，经计算131I的剂量应该 10岁：如果甲状腺组织的剂量150 Ci/g ，可以应用 当明确需要改变治疗治疗方案但选择131I年龄又太小时，应选择手术治疗,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,治疗药物的选择 治疗剂量 监测指标 治疗目标,甲减的治疗问题,甲减替代治疗药物,剂 量,取决于患者的年龄、体重和病因 成年患者 L-T4替代剂量 1.6-1.8g/kg/天 儿童需要较高的剂量，大约 2.0g/kg/天 老年患者则需要较低的剂量，大约 1.0g/kg/天 甲状腺癌术后的患者需要大剂量抑制 2.2g/kg/天 妊娠时的替代剂量需要增加 30-50%或2.4g/kg/天,Jacqueline Jonklaas. Endocr Pract. 2010;16:71-79,性别和激素状态对L-T4剂量的影响,未停经女性 停经女性 男性 未停经女性 停经女性 男性,前瞻性研究：50例年龄18-65岁做甲状腺全切术患者，术后6-8周、12-16周、6月、12月随访，LT4起始剂量按Kg计算（良性结节 1.7g/Kg.d；甲状腺癌： 2.2g/Kg.d,不同病因甲减影响L-T4增加的剂量,Loh et al thyroid 2009, 13:269,(A) 妊娠期所有病人； (B) 原发性甲减 ；(C) GD或甲状腺肿治疗后甲减 ；(D) 甲癌治疗后甲减,每天服药一次，空腹服药 与其他药物服用间隔4小时 起始剂量和达到完全替代剂量所需时间 根据年龄、体重和心脏状态确定 一般人群：起始剂量25 - 50 g/d，每3-7天增加增加25g 老年、有心脏病者：小剂量起始1.25 - 25 g/d，每1-2周增加25g，至治疗目标 妊娠妇女：尽快增至治疗剂量,服用方法,监测指标及频率,剂量调整期，每间隔4-6周测定激素指标 治疗达标后，需要每6-12个月复查一次 妊娠期甲减每4周复查一次,临床症状和体征消失，TT4或FT4值维持在正常范围。 一般人群0.5TSH2.0 mIU/L; 老年人：正常高限； 甲状腺癌术后：高危：0.1 mIU/L