课件：双膦酸盐类药物的安全性管理.ppt

双膦酸盐类药物的安全性管理,M002231102,双膦酸盐的不良反应回顾 预防和治疗颌骨坏死（ONJ） 肾脏安全性 总结：权衡双膦酸盐的获益和风险,双膦酸盐的不良反应,M. Aapro，et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of Oncology 19: 420432, 2008,静脉用双膦酸盐的不良反应,低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防 一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗 颌骨坏死（ONJ） 肾脏安全性（血肌酐升高）,一过性急性期反应（流感样症状）,所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状 一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状： 发热和肌肉疼痛， 通常出现在第一次静脉输注含N-双膦酸盐后 在第二次使用后的发生率降低。 在开始用药后的第24-48小时达到高峰，3天后逐渐开始缓解 。 无超过3/4级以上的严重毒性反应 自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻 预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬 ） 没有必要停止双膦酸盐的使用,Adami S, et al. Calcif Tissue Int 1987; 41: 326331.,双膦酸盐的不良反应回顾 预防和治疗颌骨坏死（ONJ） 肾脏安全性 总结：权衡双膦酸盐的获益和风险,ONJ的发病率和患病率不明确,在一般人群中: 不明 在未接受双膦酸盐的癌症人群中: 不明 骨坏死 (不局限于颌骨) 在癌症人群的发病人数是一般人群的4倍 接受双膦酸盐的癌症人群中: 尚无前瞻性临床试验数据，目前所接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据，缺乏对照，可能具有片面性,Ruggiero 2006 Oral Surg/p.433/col.1/para.1/L1-8,ONJ的危险因素,分为药物相关性因素、局部因素、全身因素三类 药物相关性因素：指双膦酸盐的药效、用量以及总疗程 局部因素： 牙槽外科手术口腔局部感染 全身性因素： 高龄伴发癌症诊断癌症的同时 发生骨质破坏或骨质疏松,双磷酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识2010年版,ONJ的可疑症状和体征及诊断,症状 下颌沉重，钝痛 下颌发麻或刺痛 口腔内疼痛,体征 颌骨面粗糙 软组织肿胀,伴分泌物或感染 口腔内骨暴露 牙周组织健康突然改变 口腔粘膜无法愈合 牙齿松动,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.,ONJ的临床诊断标准 适当治疗后6周未愈 无颌骨骨转移或放射性骨坏死证据,ONJ的严重程度分级,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.,肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的 ONJ发生率(未采取预防措施),Hoff AO, et al. JBMR. 2008;23(6):826-36. Durie et al. NJEM. 2005;353(1);99 Pozzie et al. Leukemia 945-52,Tosi et al. Blood. 2006;108(12);3951-2 Dimopoulos et al. Hematologica. 2006;91(7);968-71,美国安德森癌症中心（MDACC） 关于ONJ的回顾研究,目的 评估接受静脉用双膦酸盐治疗的癌症患者的ONJ发生率 确定ONJ的危险因素 更好地评定ONJ的诊断标准、临床表现、以及自然病史 研究中ONJ定义为出现骨质暴露，伴或不伴有疼痛，迁延不愈，持续至少3个月 共入选1996年至2004年间， 4,025例使用唑来膦酸、帕米膦酸的癌症患者 乳腺癌：1,340 (34%) 多发性骨髓瘤：550 (14%) 肺癌：380 (10%),肾细胞癌：327 (8%) 前列腺癌：185 (5%) 其他：1,218 (30%),Hoff AO, et al. J Bone Miner Res. 2008 Jun;23(6):826-36.,MDACC回顾分析：结果,排除31例患者：25例信息不完整,6例不在MDACC数据库中 3,994例患者进入最终分析，29例发生ONJ： 总发生率： 29/3,994 (0.73%) 乳腺癌发生率： 16/1,338 (1.2%) 多发性骨髓瘤： 13/548 (2.4%) ONJ发生部位：下颌骨（70%）；上颌骨（30%） 72%的ONJ患者不伴有疼痛 在除乳腺癌或多发性骨髓瘤的其他恶性肿瘤骨转移患者、骨质疏松 、恶性高钙血症、 Pagets病的患者中无 ONJ发生,Hoff AO, et al. J Bone Miner Res. 2008 Jun;23(6):826-36.,择泰临床实验的回顾性分析结果显示 ONJ发生率为0.1%,收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据 数据截止到2005年9月30日 根据ONJ临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表 ONJ发生率16/16,900，约为0.1% 治疗方案：唑来膦酸 4mg，每3-4周一次 观察时间：12-24个月,Data on File. Novartis Pharmaceuticals Corporation,FDA批准对唑来膦酸的说明书 作如下修正1-3,接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。 若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查 接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。 对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者 牙科手术可加重病情 对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险 临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理,1. Zometa (zoledronic acid) Powder, US Prescribing Information, March 2008 2. Zometa (zoledronic acid) Powder, European; Summary of Product Characteristics, March 2006 3. www.Z,-76%,方法:自2005年起,154例患者(POST-Group)前瞻性接受双膦酸盐用药前牙科检查并相应预防治疗，另一组(PRE-Group)回顾性分析1999-2005年未接受牙科预防措施患者,PRE -Group= 施行预防性措施前组；POST-Group = 预防性措施组 1.Ripamonti CI, et al.Ann Oncol. 2009 Jan;20(1):137-45. 2.Ripamonti C, et al. Presented at: 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; 8-11 December 2005; San Antonio, TX. Abstract 2056.,前瞻性分析：预防性方法可降低ONJ的发生率1,科学预防2能有效降低ONJ风险76%,ONJ的管理推荐（一）,双膦酸盐治疗前1,2 进行口腔科检查，并进行适当的口腔科预防性治疗 拔除不可修复的龋齿、存在严重牙周疾患的牙齿、以及长期预后不良的患齿 功能性修复可修复的患齿 对患者进行口腔卫生教育，使其了解ONJ症状和体征,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152; Mehrotra B, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;356-360, 515.,ONJ的管理推荐（二）,双膦酸盐治疗期间 至少每6个月进行一次口腔科维护 尽可能避免口腔科侵入性操作 保持良好的口腔卫生状态 一旦发生ONJ 尽快接受口腔专科评估 重新评估继续接受双膦酸盐治疗的利弊 目前无前瞻性的临床数据支持停药 给予口腔科保守治疗,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.,AAOMS推荐：大多数ONJ患者均可治疗,American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Position paper on BP-related osteonecrosis of the jaws. Available at: /docs/position_papers/osteonecrosis.pdf. Accessed September 5, 2007.,医用O3(臭氧)治疗下颌骨坏死,结果: 19例(79%)患者完全缓解 70%油剂治疗患者完全缓解仅需要4个疗程;气体治疗患者完全缓解需要4-19个疗程 结论：医用O3可以有效治愈ONJ AAMOS:美国口腔颌面外科协会 ONJ:下颌骨坏死,Ripamonti C,et al.ESMO 2010 abstract 1250P,双膦酸盐治疗的患者发生ONJ的总结,ONJ是偶发事件1，大多数与侵入性牙科手术有关 ONJ是可以预防的1,2 双膦酸盐治疗前进行全面口腔检查 双膦酸盐治疗过程中避免侵入性的牙科手术 保持口腔卫生 进行日常口腔检查 大多数患者根据指南经过保守治疗后可以维持良好的生活质量,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152. Ruggiero S, et al. J Oncol Pract. 2006;2:7-14.,双膦酸盐的不良反应回顾 预防和治疗颌骨坏死（ONJ） 肾脏安全性 总结：权衡双膦酸盐的获益和风险,双膦酸盐引起肾脏毒性,临床表现 血肌酐水平的升高 局灶阶段性肾小球硬化 急性肾小管坏死 可能致病机制仍然不明确 可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径,诱导凋亡有关 相关危险因素 脱水 肾功能损伤史 肿瘤进展 使用肾毒性药物 更短注射时间 多剂量双膦酸盐使用,Perazella MA, Markowitz GS. et al.Kidney Int. 2008 Dec;74(11):1385-93. Epub 2008 Aug 6.,唑来膦酸与其他双膦酸盐比较 对肾功能的影响,与帕米膦酸对照 与氯屈膦酸对照 与安慰剂对照,n 危险比 P 值 唑来膦酸 4 mg 272 1.057 .839 帕米膦酸 90 mg 268,*15分钟注射方案修改后 研究药物治疗后,Zol 4 mg 272 226 197 152 81 68 30 Pam 90 mg 268 213 182 138 73 59 27,唑来膦酸与帕米膦酸肾脏安全性无差异,Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744,乳腺癌及多发性骨髓瘤至第一次血清肌酐水平升高的时间*,MRC骨髓瘤IX试验: 唑来膦酸肾脏安全性与口服氯屈膦酸相当,Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021,唑来膦酸与氯屈膦酸引起急性肾衰竭无差异,急性肾衰竭发生率（%）,唑来膦酸与安慰剂的至第一次血清肌酐水平升高的时间*,血清肌酐无升高患者,n 危险比 P 值 唑来膦酸 4 mg 92 1.137 .752 安慰剂 78,Zol 4 mg 92 70 49 38 28 18 Placebo 78 56 36 21 16 11,Saad F,et al. J Natl Cancer Inst. 2002 Oct 2;94(19):1458-68,*15分钟注射方案修改后 研究药物治疗后,唑来膦酸与安慰剂肾脏安全性无差异(前列腺癌骨转移),n 危险比 P值 唑来膦酸 4 mg 83 0.94 .920 安慰剂 76,*经校正输注后15min. 开始研究用药物后.,唑来膦酸与安慰剂的至首次血清肌酐升高时间*无差异,Rosen et al., 7th Workshop on Bisphosnhonates, 2004, Davos, Abstract 73,唑来膦酸与安慰剂肾脏安全性无差异（肺癌骨转移）,ALLGMM6：在唑来膦酸基础上 加用沙利度胺不影响肾脏安全性,目标:ALLGMM6的亚组研究,评估MM维持治疗中,沙利度胺+泼尼松+唑来膦酸与泼尼松+唑来膦酸之间药代动力学和肾脏安全性区别 方法:入组24例患者,随访接受以上两组维持治疗方案(沙利度胺 100mg*14d,200mg至研究结束;泼尼松50mg;唑来膦酸4mg/4周),最长至16个月治疗,最长16个月观察中,两组肾脏安全性无显著性差异 血肌酐值也无明显上升,结论:沙利度胺联合唑来膦酸并未增加肾脏毒性,Spencer A et al.BMC Clin Pharmacol. 2008 Mar 31;8:2.,双膦酸盐肾毒性的预防,应在严格遵循产品说明书建议的滴注时间以减轻潜在的药物肾毒性 为了减轻静脉使用双膦酸盐的肾脏毒性 足够的水化 每次输注前检查血清肌酐 避免同时使用其他肾毒性药物 对于轻度肾功能异常的病人减少唑来膦酸的剂量 当出现肾脏损害时停止治疗,欧洲骨髓瘤协助组推荐 肾功能不全患者双膦酸盐的剂量调整,E. Terpos, O. Sezer, P. I. Croucher et al. The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma NetworkAnn Oncol.2009 Aug;20(8):1303-17.,双膦酸盐的不良反应回顾 预防和治疗颌骨坏死（ONJ） 肾脏安全性 总结：权衡双膦酸盐的获益