课件：慢性乙型肝炎研究进展.ppt

慢性乙型肝炎研究进展,概念,乙型病毒性肝炎（Hepatitis B)：由乙型肝炎病毒感染引起的以肝脏炎症、坏死和纤维化等病变为主的传染性疾病 慢性HBV感染：乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染,流行病学,HBV感染呈世界性流行 WHO报告，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者 每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC) 我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%,全球HBV感染分布图,HBV表面抗原携带率水平,城市儿童,城市 3岁以上人群,农村儿童,农村 3岁以上人群,资料来源：采用2002年全国营养调查样本开展乙肝血清学检测结果,数据尚未公布,城乡差异大，城市低于农村 儿童低于成人水平,乙型肝炎传播方式,血液传播：输血/血制品、静脉吸毒、血液透析、护理病人/其他暴露于血液的人员 垂直传播：围生期母婴传播、母幼儿传播 性传播 经皮肤或经黏膜传播：针刺意外、共用剃须刀、纹身、扎耳环孔、共用牙刷,澄清对传播途径认识的误区,HBV并不经口途径传播。依据是： HBV不随粪便排出，除非有消化道出血者 试验证明：污染HBsAg阳性血液的粪便保存数日后HBsAg即转阴 未见有经水、食物污染而引起的乙肝暴发流行 蚊、臭虫等吸血昆虫在HBV传播中的作用尚无确实的证据 日常工作或生活接触一般不会传染HBV,病原学,形态结构：乙肝患者血清中发现3种相关颗粒 大球形颗粒：为完整的病毒颗粒，具传染性（DANE颗粒）:DNA、逆转录酶 管形颗粒： 小球形颗粒串连成 小球形颗粒：HBsAg,Dane 颗粒,HBV的抗原组成,表面抗原HBsAg 核心抗原HBcAg e抗原HBeAg,乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,存在于三型颗粒中 是HBV感染的主要标志 分亚型（a, d/y, w/r, adr） 产生抗-HBs 具有免疫保护作用 疫苗接种成功,e抗原HBeAg,仅存在于Dane颗粒中 游离存在于血液中 为病毒复制及强传染性的指标 产生抗HBe，是预后良好的征象,核心抗原HBcAg,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg,血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,病毒在复制，持续时间：618个月,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性，可终身阳性,HBcAg的免疫原性最强,乙型肝炎病毒基因组结构示意图,HBV基因含4个部分开放读码框（ORF）： S区：前S1、前S2、S基因前S1、 前S2蛋白、HBsAg S区基因变异导致隐匿性HBV感染 C区：编码HBcAg；前C区：编码 HBeAg 前区和基本核心启动子(BCP)的变 异可产生HBeAg阴性变异株 P区： 编码DNA聚合酶 基因变异与拉米夫啶耐药有关 X区： 编码HBxAg 反式激活病毒 和细胞转录,乙型肝炎病毒基因复制过程示意图,HBV基因分型,基因型 * 地理分布 A 西北欧、北美、非洲 B 中国、东南亚 C 中国、远东 D 地中海区、印度、中东 E 西非 F 中南非、波利尼西亚 G 法国、美国 * 根据 HBV 全序列中核苷酸差异8%，或区基因序列差异4% Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90,图 慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史,国人感染HBV起始于幼龄期,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,1520%肝硬化,Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164,乙 肝,HBV感染预后,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,HBV发生肝硬化的高危因素,病毒载量高 HBeAg持续阳性 ALT水平高或反复波动 嗜酒 合并HCV HDV或HIV感染,诊断依据,临床诊断 实验诊断 生化学检查 HBV血清学检查 HBV DNA、基因型和变异检查 影像学诊断 病理学诊断,慢性HBV感染,慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化 携带者 慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 隐匿性慢性乙型肝炎,慢性乙型肝炎,1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性 血清HBV DNA阳性 血清ALT持续或反复升高 肝组织学检查有不同程度的炎症反应 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性 血清HBV DNA阳性 血清ALT持续或反复升高 肝组织学检查有不同程度的炎症反应,慢性乙型肝炎临床诊断名称的建议,慢性乙型肝炎，HBeAg阳性，轻、中或重度 慢性乙型肝炎，HBeAg阴性，轻、中或重度,要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎,1.HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的相对比例逐年增加 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差 3.HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低 4.核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果 1.组织病理学诊断： 肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成， 两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断 2.影像学诊断：能够确诊硬化 3.纤维化或硬化的生化诊断指标,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等,失代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) 60%,乙型肝炎肝硬化临床诊断名称 建议,乙型肝炎肝硬化，活动性，代偿期 乙型肝炎肝硬化，活动性，失代偿期 乙型肝炎肝硬化，静止性，代偿期 乙型肝炎肝硬化，静止性，失代偿期,慢性HBV携带者,血清HBsAg和HBV DNA阳性 HBeAg或抗-HBe阳性 1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST 均在正常范围 肝组织学检查一般无明显异常 对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗,非活动性HBsAg携带者,血清HBsAg阳性 HBeAg阴性 抗-HBe阳性或阴性 HBV DNA低于最低检测限(PCR法) 1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围 肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微,隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性; 另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性; 排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤.,生物化学诊断指标,ALT和AST：反映肝细胞损伤程度 血清胆红素：与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别 凝血酶原时间（PT）及PTA：反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标 血清白蛋白：反映肝脏合成功能 甲胎蛋白（AFP）：用于监测HCC的发生,HBV血清学检测,HBV血清学标志及其意义 项目 意义 HBsAg 表示HBV感染，S基因变异的后果？ 抗-HBs 表示对HBV有免疫力，发生S基因变异后？ HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标 抗-HBe 表示HBV复制水平低 (但有前C区突变者例外) 抗-HBc 感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性 抗-HBc IgM 提示HBV复制、近期感染 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或化学发光法等检测。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,HBeAg,抗-HBe,总抗-HBc,IgM 型抗-HBc,抗-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,暴露后的周数,有恢复期的急性HBV感染,滴度,IgM型抗-HBc,总抗-HBc,HBsAg,急性期 (6 月),HBeAg,慢性期 (年),抗-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,暴露后的周数,进展为HBV慢性感染,滴度,肝脏病理组织学检查的意义,1. 评价需要治疗的迫切程度； 2. 评价肝病进展的情况； 3. 排除合并的肝脏疾病； 4. 预测抗病毒治疗的应答； 5. 发现可能进展为肝细胞癌的高危病人,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,目前评价治疗成功的目标,HBV DNA检测不到 ALT正常 无耐药 HBeAg血清转换 HBsAg消失 出现抗HBs血清转换,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA 103 cp/mL,肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； ALT 2 ULN 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,治疗时机-权衡利弊的结果,不治疗的情况下不良结局发生的可能性 患者现在有活动性肝脏疾病/中重度肝纤维化吗？ 患者在最近10-20年会进展为肝硬化/HCC吗？ 治疗长期获益的可能性 一个确定的疗程后持续抑制病毒或长期治疗过程中获得持续抑制病毒的可能性,患者年龄和偏爱 费用,利益,风险,可能出现 不良结局 长期持续应答,副作用 耐药 复燃 反弹 加剧,抗病毒治疗应答,(一) 单项应答 1病毒学应答 (virological response)： 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限 或较基线下降2 log10 2血清学应答 (serological response)： HBeAg转阴或HBeAg血清学转换 HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT和AST恢复正常 4组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值,(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response): 治疗12周时的应答 2治疗结束时应答(end-of-treatment response): 治疗结束时应答。 3持久应答 (sustained response): 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发 4维持应答 (maintained response): 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常,(二) 时间顺序应答 5反弹 (breakthrough): 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高 有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高 但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高 6复发 (relapse): 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转 有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高 但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高,（三）联合应答 (combined response) 1完全应答 (complete response, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法) 2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换 3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者,恩替卡韦,干扰素治疗慢性乙型肝炎 普通干扰素 聚乙二醇干扰素,Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析,病人比例 ,患者 (%),12%,Di Bisceglie1,Fattovich2,24%,19%,4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u,44%,26%,17%,白种人,Yalcin3,Alexander4,Yuen8,44%,Overall range,22%,25,208,17,16,23,79,422,Lok6,54,1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001,Lok7,2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u,亚洲人,12%,33%,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝,HBV DNA -,n ALT,两者都应答,HBsAg -,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,患者%,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换 对临床结局的影响,Adapted from Papatheodoridis et al 2001,年,年,4,6,8,10,12,14,2,IFN治疗，持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗，非持续应答,SR与未SR相比，P=0.027 SR者与未SR者相比，P=0.019 SR与未SR相比，P=0.048 SR者比未治疗者相比，P=0.012,4,6,8,10,12,14,2,存活患者的比例,无并发症患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN 对HBeAg阴性慢性乙肝患者 获得持续应答后的远期益处,干扰素具有长期的疗效,IFN 治疗后HBeAg 清除者 随访48年80%90%维持应答 继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清学转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高,lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971,聚乙二醇干扰素 Pegylated Interferons,PEG (40kD) IFN -2a (PEGASYS ) PEG (12kD) IFN -2b (PEG-Intron ) （乙型肝炎适应证尚未获批）,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率 (%),HBeAg 转阴率,PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗比较,n=46,n=51,n=51,n=51,HBV DNA 转阴率,ALT 正常率,HBeAg 转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,12%,28%,24%,获得应答的病人* (%),PEG-IFN -2a治疗的联合应答率* 显著优于普通干扰素,4.5 MIU IFN-2a,180g PEG-IFN -2a,n=51,n=46,所有剂量组,n=143,P=0.036,*治疗结束后24周，HBeAg消失、HBV DNA低于105，并且ALT恢复正常,Cooksley et al. JVH 2003,PEG-IFN -2a治疗48周，停药24周结果,32%,19%,HBeAg 血清转换患者 (%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,27%,271,271,272,P=0.232 (OR = 0.8),P=0.023 (OR = 1.6),P0.001 (OR = 2.0),Lau et al. N Engl J Med 2005,32%,22%,HBV DNA 100,000 cp/mL患者 (%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,34%,271,271,272,P=0.652 (OR=1.1),P=0.003 (OR=1.8),P=0.012 (OR=1.6),HBeAg血清转换率 HBV DNA抑制率,PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗 HBeAg阴性慢乙肝比较,Patients with HBeAg seroconversion (%),ALT正常,59%,HBV DNA转阴,43%,28%,29%,Marcellin et al. N Eng J Med 2004,PEG-IFN,IFN,PEG-IFN,IFN,59%,44%,ALT复常(%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P=0.004,治疗结束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,HBV DNA20,000拷贝/毫升 (%),177,179,181,43%,29%,44%,P=0.849,P=0.003,P=0.007,聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,治疗结束后24周 (第72周),治疗48周，停药24周后,0,20,40,60,80,177,179,181,59%,44%,60%,PEG-IFN -2a治疗HBeAg阴性乙肝1年 获得更高的ALT复常和HBV DNA抑制,获得HBV DNA应答*的HBeAg阴性乙肝患者 可维持HBV DNA的长期抑制 （至停药后2年),100,000 cp/mL,10,000 cp/mL,周数,HBV DNA中位水平 (log10 cp/mL),治疗期,随访期,长期随访,2,3,4,5,6,7,8,9,-4,0,12,24,36,48,60,72,84,100,114,128,140,152,*ALT normalisation (30 IU/L) 24 weeks post-treatment,Marcellin et al. EASL 2006 poster,筛选期,PEG-IFN -2a治疗获得应答*的患者 可提高HBsAg血清转换率,Marcellin et al. NEJM 2004;351:120617 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95,*HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换； HBeAg阴性乙肝：HBV DNA和ALT联合应答,52 周治疗结束,0,10,20,30,40,50,PEG-IFN 2b (n=136),PEG-IFN 2b + LAM (n=130),%,22%,25%,P=0.52,78 周随访结束,29%,29%,P=0.92,Janssen et al. Lancet 2005,PEG-IFN -2b治疗52周，随访26周,HBeAg血清转换率,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平 HBV DNA 2108 拷贝ml 女性 病程短 非母婴传播 肝脏纤维化程度轻 对治疗的依从性好 无HCV、HDV或HIV合并感染者 基因型（A、B型） 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER Gut 1993; 119:312-323,干扰素治疗的监测和随访,干扰素不良反应及处理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,核苷(酸)类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦,A(n),有感染性的HBV颗粒,(-)-DNA,有感染性的HBV颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,拉米夫定 (lamivudine),27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg 血清转换 患者(%),ALT 1 ULN (n = 41),ALT 2 ULN (n = 26),拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,Guan, et al. 2002,拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年,Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.,0,患者 %,月,22,74,42,94,n =,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,75,50,25,N = 94,0/7 肝癌 应答者中,疾病进展患者的比例,月,安慰剂 (n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了HCC的发生,5%,10%,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清 HBV DNA (pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清 ALT (xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,胆红素 (xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白 (% 变化),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,野生型 (n=221),YMDD变异 (n=209) (49%),随机化之后的时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展 的患者%,安慰剂 (n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liaw et al, NEJM 2004,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷 (酸) 类似物治疗监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月) 肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,*注：资料分别来源于Paris JSM,et al.Lancet,2003,361:1319；Poutanen SM, et al. N Engl J Med 2003 Apr 10 epub ahead of print；Tsang KW, et al. N Engl J Med 2003 Apr 11 epub ahead of print；Lee N, et al. N Engl J Med 2003 Apr 14epub ahead of print,病 毒,肝细胞,DNAP错配率及变异 cccDNA半衰期长 感染肝细胞半衰期长,病毒持续存在,选择压力 抗病毒药物 免疫应答 其他,选择性耐药变异株,图 病毒持续及药物耐受发生机制,宿 主,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法 胸腺肽1副作用小，使用安全 对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月,免疫调节治疗,苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。 我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用 但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证,其他抗病毒药物及中药治疗,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 。对IFN 、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者 有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实 干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实,关于联合治疗,对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗 上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT 2ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFN 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2),慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,对于HBV DNA 定量1105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗 可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN- (ALT水平应10ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,IFN ：5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为 6个月 。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或 更长 。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个 月无应答者，可改用其他抗病毒药物 PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程1 年。剂量应根据患者耐受性等因素决定,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定: 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 ，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标 阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服。参照拉米夫定疗程 恩替卡韦：0.5 mg (拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程参考拉米夫定,HBV DNA 定量 1104 拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT 2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗 由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年 对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,因需要较长期治疗，最好选用IFN (ALT水平应10ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 IFN ：普通IFN 500万IU， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药 拉米夫定：100 mg， 每日1次口服，疗程至少1年。治疗 终点同阿德福韦酯 恩替卡韦：0.5mg (拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参考阿德福韦酯,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA 104拷贝/ml)，ALT正常或升高 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 拉米夫定：100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 () 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药 一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的核苷(酸)类似物,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,普通IFN-治疗无应答患者：规范的普通IFN-治疗无应答者，再次应用普通IFN-治疗的疗效很低 ()。可试用PegIFN-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III) 强化治疗：指在初始23周每日应用普通IFN-。目前对此疗法意见不一，不予推荐 () 停用核苷 (酸) 类似物后复发者：如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFN-治疗 (III),其他特殊情况的处理,应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹” 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I)，并重叠13个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定 也可使用干扰素 (建议重叠用药13个月),其他特殊情况的处理,-干扰素用于儿童慢性乙肝的治疗,10mU/m2 tiw 12 周 (n=24),6mU/m2 tiw 24 周 (n=149),5mU/m2 tiw 12 周 (n=95),7.5mU/m2 tiw 24 周 (n=77),完全病毒学应答 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性,基线 ALT,0,10,20,30,40,50,60,1 x ULN,2 x ULN,5 x ULN,安慰剂 (n=95),拉米夫定 (n=191),11/88,43/183,9/58,33/97,4/17,8/16,病人比例 (%),50%,24%,34%,16%,23%,13%,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr),不同ALT基线水平患者的完全病毒学应答,完全病毒学应答 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性,0,5,10,15,20,25,30,儿童患者,成人患者,成人患者,12/95,44/191,病人 (%),13%,23%,27%,13%,25%,9%,29/108,7/53,16/63,6/69,安慰剂 (n=95),拉米夫定 (n=191),Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abst); Schiff et al., Hepatology 1998 (Abst); Dienstag et al., NEJM 1999,儿童与成人患者的完全病毒学应答比较,儿童患者,12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN- 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者,NUCs治疗疗程,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,HBeAg 阳性患者,HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不到后, 应巩固治疗6-12月后才能停药 HBeAg阴性患者, 未获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和肝硬化患者应接受长期治疗,获得持久应答不代表需要终生治疗 HBeAg阳性患者应用核苷（酸）类似物治疗获得HBeAg 血清转换后可以实现有限疗程,治疗终点,治疗终点,血清 HBV DNA 检测不到 (10-15IU/ml),HBsAg 消失伴有/不伴有抗-HBs 出现,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,理想治疗终点 (HBeAg+与 HBeAg-),满意治疗终点 (HBeAg+),其次的最希望达到的终点 (HBeAg+ 与 HBeAg-),HBV 感染完全恢复 长期预后改善,持续HBeAg血清学转换与患者临床预后改善相关,核苷类似物治疗：维持HBV DNA 低于检测下限 干扰素治疗：停药后持久抑制HBV DNA,HBeAg 血清学转换,慢性乙型肝炎,代偿性肝病,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT 2ULN HBV DNA 1105,ALT 2ULN,ALT 2ULN HBV DNA 1104,IFN，或 PegIFN 2a， 或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦,IFN，或 PegIFN 2a， 或阿德福韦酯，或拉米夫定，或恩替卡韦,观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗,失代偿性肝病、 肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者，可用其他已批准的核苷 (酸) 类似物,中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗流程图,抗病毒治疗药物的选择,医生的专业知识和临床经验 现有的最佳临床证据 现有抗病毒治疗药物的特点 患者的具体病情及其个人意愿 结合本指南的原则,抗炎保肝治疗的地位,/ohrms/dockets/ac/05/slides/9.,抗炎保肝治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞