课件：中晚期胃癌治疗进展.ppt

中晚期胃癌的内科治疗进展,主要内容,胃癌辅助治疗 晚期胃癌 一线治疗 二线化疗 分子靶向药物治疗,可手术胃癌患者 （N3838）,单纯手术(N=1885）,手术术后辅助化疗(N=1953）,The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验Meta分析显示：胃癌术后辅助化疗对OS，DFS获益明显,荟萃分析显示 胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期,JAMA,2010,303(17):1729-1737,单纯手术 化疗组 风险比95% CI 5-yr OS 49.6% 55.3% 0.82 0.76-0.90 5-yr DFS 48.7% 54.0% 0.82 0.75-0.90 10-yr OS 37.5% 44.9% NA M OS 4.9 yr 7.8 yr NA,17项研究共3,838例患者,辅助化疗5年和10年的绝对获益为5.8%和7.4%,JAMA,2010,303(17):1729-1737,可切除胃癌的辅助治疗,术后放疗/化放疗 （ INT-0116、CALGB 80101、ARTIST） 围手术期化疗 （ MAGIC） 术后辅助化疗 （ACTS-GC、CLASSIC）,5-FU/LV +放疗 (45 Gy) (n=281),120,化放疗,单纯手术,24,48,96,72,死亡风险比: 1.35; 95%置信区间: 1.091.66; p=0.005 中位生存: 27 vs 36个月 中位无病生存时间: 19 vs 27个月 高选择人群 (都是 R0 切除且术后恢复良好) 只有64% 完成治疗 显著治疗相关毒性 毒性相关死亡: 1% 3/4级 不良事件: 73%,R,可切除 IbIV期 (M0) 胃或食管胃交界腺癌 n=556 (D1 54% D1=36%, D2=10%),观察 (n=275),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,预期可能性,入组后月数,0.0,总生存,0,Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:72530,术后化放疗: SWOG 9008/Intergroup 0116 临床试验,27,36,可切除的胃、食管胃结合部或低位食管腺癌 (n=503),术前 ECFx3,手术切除,术后ECFx3,手术切除,R,围手术期化疗,单纯手术,72,0,12,24,36,48,60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,20,24,总生存,死亡风险比: 0.75; 95%置信区间: 0.600.93; p=0.009 中位生存: 24m vs 20m 5年生存: 36 vs 23% ECF有13%总生存获益 围手术期化疗耐受良好 (5% 因为毒性没有完成围手术期治疗) 没有增加术后并发症,预期可能性,月数,Cunningham D et al. New Engl J Med 2006;355:11-20,围手术期化疗: MRC MAGIC临床试验,主要终点: 总生存,辅助化疗: ACTS-GC 临床试验,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20, Sasako M et al. J Clin Oncol 2011;29:4387-93,II, IIIA 或 IIIB 期胃癌, D2根治术后6周 随机分组 术前未行化疗 或放疗 n=1035,卡培他滨: 1,000mg/m2 bid, d114, q3w 奥沙利铂: 130mg/m2, d1, q3w,随机分组,1:1,n=520,n=515,主要观察终点: 3年DFS 次要观察终点: 总体生存期和安全性, 按分期，国家，年龄，性别，淋巴结转移情况来分层 GASTRIC项目: 3年DFS和5年总体生存率密切相关, Burzykowski et al. ASCO 2009,辅助化疗组: XELOX 8 周期 (6 月),观察组: 不进行辅助化疗,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,卡培他滨联合奥沙利铂术后辅助治疗胃癌：CLASSIC III期临床试验（中国参与）,XELOX组3年DFS，3年OS显著高于观察组,观察组 (n=515) 60%,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,DFS,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,3年绝对差值: 14.0%,XELOX (n=520) 74%,HR=0.56 (0.440.72) p0.0001,3年DFS,Time（months),ITT人群,采用XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44%,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,观察组 (n=515) 78%,3年OS,Mitsuru Sasako,etc JCO.2011.36.5908,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,XELOX联合化疗可显著降低术后复发风险 尤其是局部复发和远处转移,XELOX联合化疗可使不同分期，不同年龄 患者一致稳定获益,0.3,0.5,1,2,3,HR,515,377,143,0.55 0.350.84,0.56 0.390.81,0.57 0.350.95,n,HR,95% CI,Stage：,All,1,035,0.58,65,n,HR,年龄组, 岁,65,766,269,0.63,HR (95% CI),0.46,All,1,035,0.58,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,韩国III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌 术后辅助XP与XP+放疗的III期试验,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化,随 机 化,XP: 2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周,XP: 2 疗程,总体而言，增加放疗（XRT）并没有显著延长无病生存(DFS; P=0.0862),亚组分析显示：加放疗后显著延长淋巴结 阳性患者DFS（IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR, 0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;）,相比术后化疗， 联合化放疗对N+的患者可能有更多获益,Lee, et al. J Clin Oncol 2011.39.1953,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,复发率可能受到不同手术方式的影响,N Engl J Med, Vol. 345, No. 10，2001；J Clin Oncol 2011.39.1953,主要内容,胃癌辅助治疗 晚期胃癌 一线治疗 二线化疗 分子靶向药物治疗,2010胃癌NCCN指南,两种1类 共识方案,V-325 III 期试验: DCF vs FP,主要目的: DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP,多西紫杉醇 + 顺铂 + infused 5-FU (DCF),顺铂 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,DCF方案的由来,DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al, JCO 2007,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应， 75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,V-325 III 期试验: DCF vs FP,REAL-2: 试验设计,未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,主要研究终点是对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较,Cunningham et al. NEJM 2008,ECF系列方案的诞生,REAL-2: 总生存,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2 结论,奥沙利铂可替代顺铂 卡培他滨可替代5-FU ECF、ECX、EOF和EOX四方案作为一线治疗晚期胃癌和食管腺癌均疗效确切 EOX较ECF提高生存,Cunningham et al. NEJM 2008,2011胃癌NCCN指南,FP、XP方案列入一类共识,XP 希罗达 2 000mg/m2/d，分两次口服， d114 q3w 顺铂 80mg/m2 静脉输注3小时,随机分组,FP 5-FU c.i.v 800mg/m2 d15 q3w 顺铂 80mg/m2 静脉输注3小时,n=160,n=156,主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不亚于FP方案,KPS 70% 1875 岁 进展期/转移性 胃癌 (AGC) 1 可测量的转移灶 既往未因AGC接受治疗 316例患者,Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009,ML17032试验 ： XP vs FP一线治疗晚期胃癌,ML17032试验为一项开放、随机的国际多中心III期临床试验，由包括了中国在内的13个国家、46个中心注册参与。,Superior ORR with XP vs. FP,Superior PFS with XP vs FP,ML17032研究中国病人亚组分析： XP组较FP组显著延长PFS,2012版NCCN较2011版无显著改动,推荐更为细化,2012胃癌NCCN指南,， 三药 vs 两药,一线治疗,DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al, JCO 2007,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应， 75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,V-325 III 期试验: DCF vs FP,晚期胃癌治疗随机研究： 顺铂+卡培他滨 vs 顺铂+卡培他滨+表柔比星,既往未曾化疗的晚期胃癌患者99例,R,CX（顺铂 75mg/m2 iv，d1 ；卡培他滨 1000mg/m2 bid，d1-14；n=45）q3w,ECX（表柔比星100 mg/m2 加CX，n=44 ） q3w,推荐二线化疗,推荐二线化疗,失败后,Yun et al. JCO 29:2011 (suppl 4; abstr 46),SOX (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 14 days plus oxaliplatin 100 mg/m2 iv on day 1, q3w) SP (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 21 days plus cisplatin 60 mg/m2iv on day 8, q5w),主要研究终点：PFS,J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 60),III期研究： SOX VS SP 一线治疗晚期胃癌,相比SP方案，SOX方案疗效相当，神经病变相对较高，但血液学毒性明显降低，,III期研究： SOX VS SP 一线治疗晚期胃癌,J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 60),维持治疗模式的探讨,一线治疗,胃癌治疗模式转变的思路 非小细胞肺癌与结直肠癌维持治疗的成功,一线,晚期胃癌维持治疗II期研究：ML20312 X+ Paclitaxel X 维持,研究终点: OS, TTP, ORR, 安全性 中位随访：16.2月,L Shen, et al. ASCO GI 2011,（真正的中国人群数据）,入组与治疗： 从12/2006 到 4/2010, 入组195位患者 (ITT)。 45位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继续希罗达维持治疗（中位OS长于590天） 23位患者接受手术治疗（中位生存时间尚未达到） 疾病进展后，61位患者接受二线治疗，包括奥沙利铂/依立替康为基础的化疗、靶向治疗、局部治疗 ITT患者疗效： ORR: 33.3% ; PFS：208 天 (95% CI: 169.1-246.8) ；OS：456 天 (95%CI: 286.9-624.2). 级毒性反应： 白细胞减少 (13.8%), 脱发(13.3%), 中性粒细胞减少 (8.2%), 乏力 (6.7%), 恶心/呕吐(5.1%), HFS (5.1%), 腹泻(3.6%), 神经毒性(3.1%), 肝功能异常 (2.6%), 没有治疗相关死亡发生。,本II期研究表明，TX-X作为晚期胃癌一线治疗方案显示了良好的疗效和耐受性，进一步III期研究正在进行中,晚期胃癌维持治疗II期研究：ML20312 X+ Paclitaxel X 维持治疗研究结果,晚期胃癌化疗的优化维持治疗,IRI-S,主要内容,胃癌辅助治疗 晚期胃癌 一线治疗 二线化疗 分子靶向药物治疗,二线方案 伊立替康联合顺铂（2A类） 伊立替康联合氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）（2B类） 伊立替康联合多西他赛（2B类） 伊立替康联合丝裂霉素（2B类） 单药伊立替康（2B类） 单药多西他赛或紫杉醇（2B类）,替代方案（2B类） 吉西他滨、5Fu/LV 脂质体多柔比星、顺铂、5Fu 丝裂霉素为主的联合方案 依托泊苷 厄洛替尼,伊立替康为主方案 作为晚期胃癌二线治疗的疗效,*:31.3%联合顺铂；IRI：依立替康； P：顺铂；DOC：多西紫杉醇,拒绝RCT, 但愿意接受SLC的患者,愿意接受RCT的患者,筛选RCT患者,拒绝RCT, 但愿意接受BSC的患者,SLC,SLC,BSC,BSC,2:1 随机分组,RCT,RCT + PPT,多西他赛或 伊立替康,ClinicalT, NCT00821990,RCT: 随机对照试验 PPT: 患者偏好试验,ASCO 2011 Abstract No.4004,比较二线化疗(SLC)联合最佳支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌研究设计,比较二线化疗(SLC)联合最佳支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌研究设计,根据PS和既往化疗史进行分层 研究者确定SLC方案 SLC治疗，直至进展, 出现毒性或退出研究,多西他赛 60 mg/m2 q3wks 或 伊立替康150 mg/m2 q2wks,随机分组,2,1,单纯BSC,BSC前进行严格的QC检查 先验定义标准BSC方案 BSC可随时退出BSC 所有患者都以同样的方式接受治疗和随访,ASCO 2011 Abstract No.4004,N=193,N=128,N=65,ASCO 2011 Abstract No.4004,比较二线化疗(SLC)联合最佳支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌生存分析,ASCO 2011 Abstract No.4004,氟尿嘧啶和铂剂是一线化疗的标准药物，而DOC or IRI已逐步成为二线化疗的治疗选择 联合BSC显著改善有既往治疗的AGC患者的OS 所有亚组均有OS获益, 包括有两次既往化疗和ECOG PS为1的患者,ASCO 2011 Abstract No.4004,比较二线化疗(SLC)联合最佳支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌小结,ASCO 2011 Abstract No.4004,主要内容,胃癌辅助治疗 晚期胃癌 一线治疗 二线化疗 分子靶向药物治疗,胃癌靶向治疗,细胞表面受体抑制剂 ： Her-2，EGFR， VEGF，IGF-1R，c-Met 细胞周期相关的药物靶标： 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 表观遗传变化的抑制剂： 组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂 下游信号抑制剂： HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTOR,ToGA研究 试验设计,HER2-positive advanced GC (n=584),5-FU or capecitabinea + cisplatin (n=290),R,aChosen at investigators discretion GEJ, gastroesophageal junction,5-FU or capecitabinea + cisplatin + trastuzumab (n=294),Stratification factors advanced vs metastatic GC vs GEJ measurable vs non-measurable ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU,Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study,1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 patients screened1 810 HER2-positive (22.1%),来自 24个 国家3807 份肿瘤样本 中心实验室检测， 3667份肿瘤样本被检 810 例 HER2 阳性, 总的 阳性率 22.1% 584例 HER2 阳性患者被随机分为两组进行观察,一线 治疗,ToGA研究 OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis),ToGA研究 中国亚组患者疗效与总体比较,中国亚组分析提示疗效及生活质量均得到了明显的改善 与该研究的总分析结果一致,晚期胃癌随机III期研究：AVAGAST,*若希罗达禁忌，可改用5-FU 希罗达 1000 mg/m2 bid,