课件：糖尿病胰岛素规范化治疗.ppt

糖尿病胰岛素规范化治疗,2013-12-23,内 容,胰岛素治疗的最新进展,胰岛素治疗的注意事项,胰岛素治疗的临床应用,胰岛素的概况,一、胰岛素的概况,92年，是人类抗争糖尿病的92年，也是胰岛素不断进步的92年！,2013年 胰岛素发现92周年,胰岛素的结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长 半衰期：4-5分钟 清除 主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:1,胰岛素的生理作用,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,飞速发展着的胰岛素技术,猪 /牛物胰岛素,1921年,速效胰岛素类似物,基础胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,1990s,基因合成人胰岛素,1980s,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,1代胰岛素,2代胰岛素,3代胰岛素,时间,胰岛素的发展,从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，免疫原性不断下降 从动物胰脏提取发展到生物合成人胰岛素 由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列 生物合成人胰岛素类似物成功 给药方法的改进，如胰岛素笔及胰岛素泵,更好的模拟细胞的生理功能,正常细胞的二相分泌,细胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分钟后,出现快速分泌峰。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌。,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌。,第一时相：快速分泌相,第二时相：延迟分泌相,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),正常 2型糖尿病,2型糖尿病胰岛素分泌模式异常,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,达到持久控制血糖目标,逆转细胞功能损害,模拟细胞生理分泌模式,保护残存细胞功能,细胞功能,糖尿病胰岛素治疗目标,胰岛素分类,常用胰岛素制剂和作用特点,中国2型糖尿病防治指南(2010年版),各种胰岛素的作用持续时间,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,二、胰岛素治疗的临床应用,胰岛素的使用是把双刃剑,2011 年Banting 奖获得者Corkey 教授认为: 高胰岛素血症可能是引起胰岛素抵抗和糖尿病的原因，而非结果。,值得深思 何时启用？剂量？剂型？如何平衡利弊？,中华医学会糖尿病学分会制定 我国的糖尿病诊治指南,从2003年、2007年到2010年，陆续编写和修订了三版中国2型糖尿病防治指南，并在2013年 11月发布新版指南征求意见稿，目前正在讨论中,2012年发布第一版中国1型糖尿病诊治指南,胰岛素治疗的适应症,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染、外伤、手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能异常 妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠） 各种继发性糖尿病(胰腺部分切除等）,对本品有过敏反应者，低血糖者禁用 中效及长效胰岛素作用缓慢，不能用于抢救 糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者,胰岛素治疗的禁忌症,1.过敏反应：注射部位瘙痒、红肿，少数有荨麻疹、血管神经性水肿，偶可引起过敏性休克。 2.低血糖反应 3.胰岛素性水肿：与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，有的为暂时性。 4.屈光失调：血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，患者出现视力模糊，仅为暂时现象。 5.局部反应：注射部位出现红肿、硬结、皮下脂肪萎缩等。 6.胰岛素耐受性：在少数患者中发生。,胰岛素治疗的不良反应,饮食治疗及运动疗法为基础,从小剂量开始,剂量、方案个体化,监测血糖，防治低血糖反应,胰岛素使用原则,胰岛素治疗的合理时机,1型糖尿病患者发病时，且需持续终生 2型糖尿病患者在生活方式和较大剂量多种口服降糖药联合治疗后HbA1C 仍大于7.0%时 新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者 在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,2013年版中国2型糖尿病防治指南 （征求意见稿）提出：,指南对药物治疗路径作了修改，体现为取消了二线和三线治疗的备选路径 提出了新诊断2型糖尿病患者短期（2周至3个月）强化胰岛素治疗路径,当新诊断的2型糖尿病HbA1c9%或FPG11.1mmol/L时，需启动短期胰岛素强化治疗方案,2013年版中国2型糖尿病防治指南 （征求意见稿）提出：,2013年ADA糖尿病诊疗指南,胰岛素治疗的合理时机,大多数1型糖尿病患者应该每天注射3到4次基础+餐时胰岛素或连续皮下胰岛素输注治疗。 大多数1型糖尿病患者应该使用胰岛素类似物以减少低血糖风险。 ,1型糖尿病,2013年ADA糖尿病诊疗指南,胰岛素治疗的合理时机,新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/或血糖及A1C水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物。 如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在36个月内不能达到或维持A1C目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂或胰岛素。,2型糖尿病,特殊情况时的胰岛素治疗时机,以下情况选择胰岛素治疗 新诊断2 型糖尿病伴明显高血糖时 围手术期 感染 妊娠,1型糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗方案,由于胰岛素分泌绝对不足，1型糖尿病患者需终生胰岛素替代治疗以维持生命。 推荐所有的1型患者采用强化胰岛素治疗方案。,胰岛素的强化治疗方案,一般三餐前用短效胰岛素或胰岛素类似物，睡前用中效或长效胰岛素或其类似物。 3-4次餐前给药占日总剂量50-70%，睡前占日总剂量的30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配。,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,餐时胰岛素,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时 间,基础胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,基础胰岛素,餐时 胰岛素,餐时 胰岛素,餐时 胰岛素,基础胰岛素控制夜间和空腹血糖 进餐时予以餐时胰岛素模拟细胞的餐时胰岛素分泌,餐时+基础胰岛素,胰岛素的强化治疗方案,适用范围：“餐时+基础胰岛素”方案控制不佳的T1DM，尤其是血糖波动大，反复发生酮症酸中毒，频繁的严重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明现象”明显的患者 剂型：短效胰岛素或速效人胰岛素类似物 剂量：一般剂量为0.40.5 IU/kg/d 按全天总量的40%60%设定基础量，剩余胰岛素可按1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素泵： 模拟生理性胰岛素分泌模式,胰岛素的非强化治疗方案,处于蜜月期、或不能坚持强化胰岛素治疗方案的患者可短期使用预混胰岛素治疗 早晨胰岛素约占日用量的2/3，晚上约1/3,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,每天2次预混胰岛素,一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时间,生理胰岛素分泌,预混胰岛素药代模拟曲线,短效/速效成分 中效成分,早餐,午餐,晚餐,胰岛素的非强化治疗方案,不推荐T1DM患者使用一天一次的胰岛素注射方案 仅少数蜜月期患者短期内使用,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素的使用剂量,总量通常0.5IU/Kg/d 青春期前儿童通常需要0.7-1.0IU/Kg/d 青春期需求可能使胰岛素量大幅上升，超过1.0 IU/Kg/d，甚至高达2.0 IU/Kg/d,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素剂量的调整,原则：根据血糖监测结果进行个体化的调整 儿童/青春期：空腹血糖58 mmol/L，HbA1c 7.5%成人：空腹血糖3.97.2 mmol/L，HbA1c 7.0% 当初始胰岛素治疗，血糖剧烈波动，频繁发生低血糖，应激状态（如创伤、精神打击等），月经前后，妊娠期，治疗方案变动，饮食和运动等生活方式发生改变时，应注意及时调整胰岛素剂量,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,2型糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗方案,根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗,起始治疗中基础胰岛素的使用,基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。 当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂。 继续口服降糖药治疗，联合基础胰岛素睡前注射。 起始剂量为0.2U/(kgd)。,基础胰岛素+口服药治疗方案,睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖 口服降糖药控制餐后血糖,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时间,基础胰岛素,口服药,口服药,口服药,早餐,起始治疗中基础胰岛素的使用,根据空腹血糖 (3.97.2 mmol/L)水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，每次调整14U直至达标。 2013年指南提出，空腹血糖目标改为4.4 7.0 mmol/L ，根据循证医学研究显示，血糖控制过于严格会增加低血糖几率，低血糖危害远远大于高血糖。 如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c (7.0%)不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。,起始治疗中预混胰岛素的使用,包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。 根据患者的血糖水平，可选择每日12次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂。,起始治疗中预混胰岛素的使用,起始的胰岛素剂量一般为0.2U/(kgd)，晚餐前注射。 根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，根据血糖的水平每次调整14U直至空腹 血糖达标。,每日1次预混胰岛素,起始治疗中预混胰岛素的使用,起始的胰岛素剂量一般为0.20.4U/(kgd)，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。 根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为14 U，直到血糖达标。,每日2次预混胰岛素,在上述胰岛素起始治疗的基础上，经充分的剂量调整，如血糖水平仍未达标或出现反复低血糖，需进行胰岛素强化治疗,胰岛素的强化治疗方案,根据睡前和三餐前血糖分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，每次调整的剂量为14U，直到血糖达标。 开始时，可在基础胰岛素的基础上仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素。之后根据血糖情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素。,胰岛素的强化治疗方案,根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每35天调整1次，直到血糖达标。,每日3次预混胰岛素类似物,胰岛素的强化治疗方案,需要使用胰岛素泵来实施治疗。 与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比， 低血糖发生的风险减少。 只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物。,持续皮下胰岛素输注,胰岛素的强化治疗方案,三、胰岛素治疗的注意事项,胰岛素治疗的时机,胰岛素不是万能药，要严格按照指南并结合患者实际情况启用胰岛素治疗。,胰岛素治疗的剂量,Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912.,一次严重的医源性低血糖 或由此诱发的心血管事件可能会抵消 一生维持血糖在正常范围所带来的益处。,高血糖,低血糖,高,低,胰岛素启用过早或过晚，用量不足或过量是普遍存在的问题。应根据指南，同时结合患者个体情况，启用胰岛素，并调整治疗剂量。,时刻谨记：,四、胰岛素治疗的最新进展,Boucher J等研究人员制作了组织特异性基因敲除模型（FIGIRKO小鼠），同时敲除了胰岛素和胰岛素样生长因子1受体。 发现小鼠白色脂肪和棕色脂肪量都显著减少。 说明胰岛素和IGF-1途径在调节白色脂肪和棕色脂肪生长中有重要作用。缺失这些途径会导致基础代谢率提高和产热障碍。,胰岛素调节白色脂肪和棕色脂肪生长,Nat Commun. Boucher J .2012 Jun 12;3:902.,胰岛素具有扩张血管的作用 胰岛素具有抗血小板聚集的作用 胰岛素具有抗炎症反应的作用 胰岛素具有抗动脉粥样硬化的作用,胰岛素独立于降血糖外的心脏保护作用,J Clin Endocrinol Metab. Chaudhuri A,2012Sep;97(9):3079-91.,Circulation. Ng KW, 2012 Feb 7;125(5):721-8.,研究人员选用人心脏微血管内皮细胞（HMVEC-Cs）进行研究 发现胰岛素和IGF1通过受体参与人心脏微血管内皮细胞的有丝分裂和抗炎作用,胰岛素对人心脏微血管内皮细胞的代谢调节,J Endocrinol. Bck K,2012 Oct;215(1):89-96.,胰岛素能抑制蛋白质的分解，加强体内蛋白质的合成，使尿素氮等毒性物质生成降低。 促进三磷酸腺苷的生成，促进能量代谢，使酶的活性恢复，从而使尿量增加，浮肿减轻，内生肌酐清除率增加。,胰岛