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降胆固醇治疗的新思路 双重抑制 强效降脂,AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）,（Nature 2008）,动脉粥样硬化发生机制：2008,Nature 2008,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入选病例数.,WHO: 安妥明 N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P0.02,LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,降胆固醇有效降低冠心病风险 早期降脂一级预防试验,（19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P=ns,POSCH: 回肠旁路术 N=838, P0.001,%,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,降胆固醇有效降低冠心病风险 早期降脂二级预防试验,（19601990）,* Meta Analysis 14 Statin Trials (CTT collaborators) Lancet Sept 27, 2005,LDL-C 水平降低值 (mg/dL),CHD 事件发生率降低百分比,LDLc降低1 mmol/L = 年 CVD 风险降低20%,14项他汀研究的荟萃分析 第一年主要 CVD 事件发生比例与 LDL-C下降的平均绝对值之间的关系,Grundy SM, et al. Circulation 2004;110:227-239 Grahma, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14:E1-E40 Ryden, et al. Eur Heart J. 2007; doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72. Joint Committee. Clin J Cardio. 2007;35(5):309-419,国内外血脂治疗指南明确 LDL-C是首选目标 低一些更好,中国第二次血脂治疗现状调研结果,（采用2004年ATP的危险分层）,Yangfeng Wu et al. The second multi-center survey of dyslipidemia management in China: goal attainment rate and related factors. Chin J Cardio 2007;35(5):420-427,中国大部分高危/极高危患者未能达标,10,20,40,80,LDL-C降幅 (%),mg 他汀,-10,-20,-30,-40,-50,他汀类的“6规则”,Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-C降幅 %,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高 (患者%),4 x,他汀剂量加倍的风险/利益比,阿托伐他汀10mg治疗24周,辛伐他汀10mg治疗24周,Barter PJ, O Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205,他汀类的逃逸现象,胆固醇的两大来源: 合成与吸收,占2/3,占1/3,1000 mg,NPC1L1（胆固醇 转运蛋白）抑制剂,ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.,树脂类： 胆汁酸螯合剂,植物固醇,ACAT抑制剂,饮食胆固醇,胆汁中的胆固醇,肠腔中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转运蛋白,胆固醇,酯化胆固醇,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700 mg,肠道内胆固醇的吸收过程,3.0,4.0,5.0,40,45,50,Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6,胆固醇吸收率%,LDL-C (mmol/L),胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1） 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布（益适纯）: 独特的作用机理,II相代谢确保良好的安全性 依折麦布葡萄糖醛酸结合反应,非葡萄糖苷酸代谢产物经大便排泄,口服,依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖苷酸化而被吸收。,胆囊,原药,葡萄糖苷酸代谢产物,依折麦布（益适纯）的代谢特点,口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 原药和代谢物都能抑制胆固醇吸收 葡萄糖醛酸代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收 反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期22小时） 不通过CYP450酶系代谢,摘自van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:17481754; Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430437.,葡萄糖醛酸化,葡萄糖醛酸代谢物,依折麦布,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇） 导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）,100,Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7,LDL-C/ 四分位数 (mmol/l),4.2,4.2-4.6,4.7-5.1,5.1,38%,34%,25%,17%,重大冠脉事件%,40 35 30 25 20 15 10 5 0,1 2 3 4,低胆固醇吸收,高胆固醇吸收,4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study.,Miettinen et al. BMJ. 1998;316:1127,相对风险,安慰剂 (n=434),辛伐他汀 20-40 mg (n=434),对辛伐他汀 低反应,4S亚组研究 在胆固醇吸收最高四分位患者中辛伐他汀不降低重大冠脉事件,TC=total cholesterol. Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,抑制胆固醇吸收或合成 是否会导致相对作用途径的上调？,aP0.001 vs placebo; bP0.001 vs ezetimibe 10 mg; cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg. TC=total cholesterol. Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,谷甾醇与总胆固醇比率,菜油甾醇与总胆固醇比率,第12周自基线变化率（ %）,a,a,b,a,b,c,a,a,b,a,c,0,20,40,30,10,40,10,20,50,30,安慰剂 (n=62) 依折麦布 10 mg (n=55) 辛伐他汀 10 to 80 mg (n=232) 依折麦布/辛伐他汀 10/10 to 10/80 mg (n=229),益适纯/辛伐他汀降低植物固醇与TC的比率 胆固醇吸收指标,aP0.001 vs placebo; bP0.001 vs ezetimibe 10 mg; cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg; dP=0.002 vs placebo. Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,a,a,b,a,b,c,d,a,b,a,b,c,7-烯胆脘醇与总胆固醇比率,24-脱氢胆固醇与总胆固醇比率,0,40,80,60,20,40,20,60,Placebo (n=62) Ezetimibe 10 mg (n=55) Simvastatin 10 to 80 mg (n=232) Ezetimibe/simvastatin 10/10 to 10/80 mg (n=229),益适纯/辛伐他汀降低前体甾醇与TC的比率 胆固醇合成指标,第12周自基线变化率（ %）,益适纯联合他汀 双重抑制 降LDL-C可达60%,Davidson, JACC 2002;40:2125,益适纯联合辛伐他汀： 降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍,益适纯与他汀类联合用药: 研究结果的一致性,Registration File, MSP; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.,与单用他汀类相比，益适纯联合他汀治疗进一步降低LDL-C达19-24%,正在进行的他汀类 治疗,研究结束时的平均 LDL-C (mmol/L),单用他汀类 他汀类 + 益适纯,2.7,3.4,3.4,辛伐他汀 开始,阿托伐他汀 开始,洛伐他汀 开始,普伐他汀 开始,2.0,2.6,2.2,2.9,2.8,2.7,3.4,23%,24%,19%,21%,21%,+6%,+6%,+6%,+25%,双重抑制 显著降低LDL-C,EASE研究 他汀加用依折麦布的有效性研究,Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) Trial,研究设计,联合治疗 (依折麦布 + 他汀) (n=2020),他汀 + 安慰剂 (n=1010),第 0 天 第 6 周,2:1 随机,(N=3030),稳定剂量的他汀治疗,TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595,EASE研究,在全部和NCEP冠心病危险分层人群中 LDL-C降幅,LS=least squares 各组间差异，p0.001,LDL-C 自基线的平均降幅,0,5,10,15,20,30,25,25.8,2.7,25.1,1.1,23.8,4.1,25.7,5.8,安慰剂 + 他汀 依折麦布 + 他汀,全部人群,冠心病或 冠心病等危症,无冠心病且 2 个危险因素,无冠心病且 2 个危险因素,(n=763),(n=1496),(n=968),(n=1940),(n=164),(n=354),(n=41),(n=90),TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595,EASE研究,在全部和NCEP冠心病危险分层人群中 达到LDL-C治疗目标的患者百分比*,达标患者百分比 %,全部人群,冠心病或冠 心病等危症,*Patients not at goal at baseline p0.001 for all between-treatment differences,Placebo + statin Ezetimibe + statin,71.0,20.6,69.5,17.3,75.1,32.2,90.7,52.4,(n=1584),(n=783),(n=1276),(n=641),(n=265),(n=121),(n=43),(n=21),无冠心病且 2 个危险因素,无冠心病且 2 个危险因素,TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595,EASE研究,EASE 研究：肝脏和肌肉 安全性特性,* 结果基于两次连续测定或单次测定，最后一次测定值 3倍正常上限, 或 最后一次剂量调整后测定值 3倍正常上限，但间隔2天以上再次测定值3倍正常上限。 ALT = 谷丙转氨酶, AST = 谷草转氨酶, ULN = 正常上限, CK = 肌酸磷酸激酶,TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595,EASE研究,CHD和/或糖尿病患者换用依折麦布/辛伐他汀与加倍剂量他汀类的比较,The Ezetimibe And Simvastatin vs doublE statin reach new lipid treatment Goals,EASEGO研究,辛伐他汀 40 mg (n=115),研究设计,EASEGO研究,CHD=冠心病；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇。 引自 Roeters van Lennep HWO, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(3):685694.,基线他汀类治疗： 阿托伐他汀 10 mg,基线他汀类治疗： 辛伐他汀 20 mg,临床访视 1,临床访视 2,临床访视 3,随访,依折麦布/辛伐他汀 10/20 mg (n=110),阿托伐他汀 20 mg (n=74),依折麦布/辛伐他汀 10/20 mg (n=68),第1周筛选,第0周 随机分组 开始研究治疗,第12周 结束研究治疗,第+2周 监测不良事件,筛选,开放性治疗,随访,患者 CHD和/或 糖尿病 他汀类治疗 达到 LDL-C 2.5 mmol/L,换用依折麦布/辛伐他汀优于加倍 剂量他汀类,EASEGO研究,A主要研究终点：达到LDL-C 2.5 mmol/L (97 mg/dL）目标的患者百分比 bP0.0001，与加倍剂量他汀类相比 引自Roeters van Lennep HWO, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(3):685694.,LDL-C 2.5 mmol/La,LDL-C 2.0 mmol/L,26% (n=189),67% (n=178),0,20,40,60,80,0,10,20,30,40,3% (n=189),30% (n=178),第12周LDL-C达到目标的患者，%,第12周LDL-C达到目标的患者，%,依折麦布(益适纯)单用及与他汀类合用的安全性比较,安慰剂 益适纯10 mg 他汀类 益适纯+ 他汀类 n = 259 n = 262 n = 936 n = 925 总不良反应 64 68 65 64 消化道不良反应 18 21 18 17 肝功能