课件：诺和龙的优势及其临床应用.ppt

糖尿病治疗中诺和龙的优势及其临床应用,北京中日友好医院 杨文英,内容,诺和龙的五大优势 诺和龙的临床应用,诺和龙的五大优势,全面纠正胰岛细胞分泌功能缺陷，恢复生理性 胰岛素分泌 ； 促泌而不导致胰岛细胞凋亡； 独特的抗氧化应激作用； 控制餐后血糖为主，全面降糖，疗效显著； 安全性佳，可调节剂量范围大，适宜人群广。,生理性胰岛素分泌的分类,根据进餐与否（糖负荷） 基础胰岛素分泌 餐时胰岛素分泌 根据脉冲式分泌分类 慢速脉冲分泌(Ultradian pulses) 快速脉冲分泌,IVGTT：T2DM患者1相分泌异常,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,OGTT：T2DM患者存在程度不同的早相分泌 异常,可见： 临床上部分胰岛素水平在正常范围的患者，但胰岛素分泌模式受损，也会出现高血糖！,Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39:1381,胰岛素早相分泌缺失： 导致餐后高血糖及下餐前低血糖,T2DM患者1相(早相)分泌异常的后果,餐后显著高血糖（急性高血糖） 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂肪酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖，加速细胞功能减退、 高血压、肥胖.等,改善和恢复1相(早相)胰岛素分泌 是治疗T2DM的重要途径！,胰岛素均呈现分泌脉冲,1979年国外研究发现胰岛素呈脉冲分泌 脉冲式胰岛素分泌量占总胰岛素分泌量的70,贾伟平 等，中华内分泌代谢杂志 2004；20(4)：附录4a-3-4,快速脉冲分泌主要抑制肝糖的输出,Adapted from Hollingdal M, et al. Diabetes 2000, 49: 1334-1340.,Adapted from Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,慢速脉冲分泌,主要介导外周组织对葡萄糖的利用,胰岛素分泌呈脉冲式分泌,1 Matthews et al. Diabetes 1983,脉冲式分泌提高降糖效率,脉冲式分泌降糖效率较非脉冲分泌提高30%1,T2DM患者脉冲的规律紊乱，振幅降低， 模拟或恢复脉冲分泌是T2DM治疗的重要目标,去极化,细胞膜去极化,细胞内,细胞外,诺和龙的作用机理与磺脲类相同之处,Diabetes Care 23: 518-523,2000,-30,0,30,60,90,120,160,180,210,240,15,140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,平 均 血 浆 诺 和 龙 浓 度 (ng/ml),诺和龙 0.5毫克 诺和龙 1.0毫克 诺和龙 2.0毫克 诺和龙 4.0毫克,时间（分钟）,诺和龙的药代动力学,过依,宁光等，中华内分泌代谢杂志2005：21（3）206-210,诺和龙改善1相（早相）优于磺脲类,IVGTT(静脉葡萄糖耐量试验）,诺和龙治疗能改善T2DM患者1相分泌,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,总体血糖控制相当，而诺和龙组胰岛素分泌最少,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,胰岛素AUC 0180min较安慰剂组增加的百分比,血糖AUC 0-180min 较安慰剂组下降的百分比,AUCin0-10min,AIR,PI/I,1009,1682,-30,700,0.31,0.2,*,*,*,pmol/L/min,mgKg60/U/mlL,诺和龙改善胰岛素分泌，提高胰岛素质量,王甫能等.中华内分泌代谢杂志2005;21(5):428-431,诺和龙治疗增加胰岛素脉冲分泌幅度,Claus B. Diabetes Care, 2000;23: 675681.,健康对照组,诺和龙恢复T2DM脉冲分泌1,1、Hollingdal M.et al.Diabetes Med 2005,22(10):1408-13,41%up,*p0.05,40% up,诺和龙的五大优势,全面纠正胰岛细胞分泌功能缺陷，恢复生理性 胰岛素分泌 ； 促泌而不导致胰岛细胞凋亡； 独特的抗氧化应激作用； 控制餐后血糖为主，全面降糖，疗效显著； 安全性佳，可调节剂量范围大，适宜人群广。,正常人、非糖尿病肥胖及T2DM的胰岛有 明显差异,Rhodes CJ. Science 2005; 307: 380384.,Rhodes CJ. Science 2005; 307: 380384.,T2DM细胞复制和再生均强于正常人,Rhodes CJ. Science 2005; 307: 380384.,T2DM细胞凋亡高于正常人和非糖尿病 肥胖者,不同促泌剂对人细胞凋亡的影响,Kathrin Maedler, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 501506.,研究目的与方法,非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈、那格列奈与磺脲类促泌剂格列本脲对人胰岛细胞的不同影响 6个脑死亡非糖尿病患者的胰岛被分别暴露于不同剂量的格列本脲、瑞格列奈和那格列奈，比较各组细胞凋亡,Kathrin Maedler, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 501506.,Kathrin Maedler, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 501506.,对照组,诺和龙 0.1uM,格列本脲 0.1uM,相当于临床剂量: 2mg 20mg 60mg 2.5mg,诺和龙不导致人细胞凋亡,诺和龙的五大优势,全面纠正胰岛细胞分泌功能缺陷，恢复生理性 胰岛素分泌 ； 促泌而不导致胰岛细胞凋亡； 独特的抗氧化应激作用； 控制餐后血糖为主，全面降糖，疗效显著； 安全性佳，可调节剂量范围大，适宜人群广。,营养过剩 及运动缺乏,细胞内 葡萄糖及FFA 增高、超载,氧化 应激,内皮细胞 受损,细胞 胰岛素分泌 功能受损,肌肉及 脂肪组织 胰岛素抵抗,心血管疾病,代谢综合征,IGT（餐后高血糖）,糖尿病（长期高血糖）,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-823.,氧化应激/炎症-引起胰岛素抵抗、 糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”,大量研究证实: 诺和龙具有独特的抗氧化应激作用(直接？间接？),化学名称： (S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸,CH2,CH3,CH3,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,CH2,诺和龙(瑞格列奈)的化学结构,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,诺和龙具有直接抗氧化应激作用,研究背景,评价排除血糖变化的影响，诺和龙的抗氧化作用 静脉内注射四氧嘧啶诱导产生糖尿病,降糖治疗不能降低其血糖水平，从而排除血糖控制对氧化应激的改善作用 兔分为4组,每组10只 对照组 糖尿病对照组 诺和龙对照组 接受诺和龙糖尿病组,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,治疗前后血糖无显著差异,血糖（mmol/L）,研究排除诺和龙对糖尿病兔血糖的影响,* p0.05 与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较,诺和龙治疗显著增加GSSG-R (谷胱苷肽还原酶) 活性,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,肾脏,* p0.05 与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,肾脏,诺和龙治疗使GSH(谷胱苷肽)水平显著升高,诺和龙的五大优势,全面纠正胰岛细胞分泌功能缺陷，恢复生理性 胰岛素分泌 ； 促泌而不导致胰岛细胞凋亡； 独特的抗氧化应激作用； 控制餐后血糖为主，全面降糖，疗效显著； 安全性佳，可调节剂量范围大，适宜人群广。,PPG（mmol/L）,诺和龙显著降低PPG,Landgraf 1999 n=195人14周 0.5-4mg,tid,Esposito 2004 n=175人52周 0.5-4mg, tid,LI 2007 n=230人12周 1mg, tid,Landgraf 2000 n=5985人7周 32mg/d,Tankova 2003 n=46人,8周 0.5-2mg+饮食或二甲双胍,Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug2007;7(5):319-335,PPG较基线下降值：3.7-7.2mmol/L,*p0.05 vs基线,*,7,8,9,10,11,12,13,14,FPG（mmol/L）,Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug2007;7(5):319-335,FPG较基线下降：1.8-3.9mmol/L,Manzella 2005 n=16人,16周 1mg, bid,Moses 2001 n=408人,20周 0.5-1mg, bid-qid,Rosenstock 2004 n=150人,16周 0.5-4mg, tid,Van Gaal 2001 n=25人, 10周 53.8%1-2mg tid 38.4% 4mg tid,*p0.05 vs基线,诺和龙有效降低FPG,诺和龙全面控制血糖,1 Sheehan MT, et al., Clinical Medicine 7(5):319-335,HbA1c,FPG,PPG,3.7-7.2mmol/L,2,1.8-3.9mmol/L,2,1.5-2.0%,1,较基线下降值,诺和龙显著降低HbA1c 有效控制餐后及空腹血糖（与基线相比）,Sheehan MT, et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,诺和龙降HbA1c效果与磺脲类相当,1.5-2.0%,1.0-1.5%,罗格列酮 吡格列酮,0.5-1.0%,阿卡波糖 那格列奈,诺和龙 格列本脲 格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列美脲 格列齐特 二甲双胍,诺和龙的五大优势,全面纠正胰岛细胞分泌功能缺陷，恢复生理性 胰岛素分泌 ； 促泌而不导致胰岛细胞凋亡； 独特的抗氧化应激作用； 控制餐后血糖为主，全面降糖，疗效显著； 安全性佳，可调节剂量范围大，适宜人群广。,不同OHA低血糖发生率比较,以上数据参考自SFDA批准的药品说明书,AGI、双胍、TZD 单用不发生 联用可见,诺和龙、那格列奈 低血糖发生率0.01%-0.3% 无严重低血糖及后遗症,瑞易宁、格列美脲等 低血糖发生率3% 严重低血糖少见,格列苯脲等 可见严重低血糖,诺和龙独特的药代动力学减少低血糖发生,诺和龙药代动力学特点,起效时间：30分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 4-6小时被清除,诺和龙产品说明书,诺和龙刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性,诺和龙血糖高时促泌，血糖水平低时不再促泌,Aldhahi W, et al., J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 45534557,诺和龙随餐服药没有漏餐低血糖,0,Damsbo P, et al., Diabetes Care1999;22:789-794,诺和龙极少经肾脏代谢，不易发生低血糖,参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书,诺和龙极少经肾脏代谢 诺和龙代谢产物没有降糖活性 诺和龙是第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药,诺和龙,格列本脲,格列齐特,那格列奈,格列吡嗪,8%,50%,60-70%,85%,90%,Silvio E. JAMA 2002; 287: 360-372.,不同OHA对体重影响,多项研究表明诺和龙不影响体重,1、Shpiro MS.et al.lsr Med Assoc J 2005;7(2):75-7 2、Diabetes Res Clin Pract 1999;43: 155-66 3、Wolffenbuttel BH;Eur J Clin Pharmacol 1993;45:113-6,参考药品说明书,胃肠道不良反应,少见：磺脲类、格列奈类、TZD 常见： 葡萄糖苷酶抑制剂 19-74% 二甲双胍 6.4-53.2%,不同OHA胃肠道不良反应比较,低血糖不良反应罕见 （药品书明书：低血糖发生率0.01-0.1%）,肾脏安全性良好 （FDA / EMEA / SFDA批准无任何肾脏禁忌证）,不增加体重 （低血糖相关进食+不形成高胰岛素血症）,胃肠道不良反应罕见 （FDA药品数据库：其发生率与安慰剂相当）,诺和龙安全性、耐受性良好,可调剂量范围大（0.54mg/餐前），满足个体化治疗需求,内容,诺和龙的五大优势 诺和龙的临床应用,诺和龙的临床应用,在2型糖尿病治疗中的地位和应用原则 适于新诊断的患者 适于肾功不全的患者 适于老年患者 联合治疗,胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂,二甲双胍,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂,GLP-1 受体激动剂,一线药物治疗,基础胰岛素 或 预混胰岛素,基础+餐时胰岛素 或 每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,主要治疗路径,备选治疗路径,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 或 噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂,噻唑烷二酮类药物 或 DPP-IV抑制剂,或,生活方式干预,如血糖控制不达标(HbA1c 7.0 %)，则进入下一步治疗,或,生活方式干预,应用原则,凡需促泌剂治疗的患者均可单用或联用； 仅生活方式干预或非促泌剂治疗血糖不达标的患者（参考：HbA1c 7.0%-10.0%，尤其餐后血糖较高）； 尤其适于新诊断的、肾功不全的或老年患者； 已用SU非促泌剂治疗血糖不达标（尤其餐后血糖控制不佳）或有不良反应（低血糖、体重增加明显等）的患者； 可单用、更多联用（与其他种类OAD或胰岛素联合）； 小剂量起始（ 0.51.0mg/餐），餐前服用，根据餐后及下餐前血糖调节剂量（酌情4-7天调0.51.0mg/餐），最大剂量4.0mg/餐,诺和龙的临床应用,在2型糖尿病治疗中的地位和应用原则 适于新诊断的患者 适于肾功不全的患者 适于老年患者 联合治疗,T2DM进程是B细胞功能进行性下降的过程,新诊断T2DM时B细胞功能较正常人下降，但却是病程中的最佳时期，是治疗最关键的时期,新诊断T2DM胰岛B细胞功能受损主要表现在,早相胰岛素分泌缺失 胰岛素分泌质量下降,中国新诊断T2DM患者以餐后血糖升高为主,新诊断T2DM的主要特点,安全性高,模拟或恢复生理胰岛素分泌,疗效确切，迅速纠正糖毒性,恢复早相，胰岛素与血糖同步 胰岛素分泌与血糖浓度相关,潘长玉主译,Joslin糖尿病学.-北京:人民卫生出版社,2007.5,理想的胰岛素促泌剂应具备的特点,诺和龙可模拟生理性胰岛素 分泌应答： 快速起效、快速达峰，确保餐 时胰岛素快速应答 快速代谢，两餐间胰岛素分泌 恢复到基础水平,起效时间：30分钟以内 达峰时间：1小时 半衰期：1小时 清除时间：4-6小时,诺和龙产品说明书,诺和龙的药代动力学特点,过依等.中华内分泌代谢杂志2005;21(3):206-210,临床试验（一）诺和龙改善早相分泌缺陷,MR Rizzo et al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,进餐试验,诺和龙改善胰岛素分泌功能：早相胰岛素分泌达峰 更快，餐后血糖控制显著优于格列美脲,模拟或恢复生理胰岛素分泌,疗效确切，纠正高糖毒性快,以控制餐后血糖为主，全面降糖,安全性高,改善早相分泌缺陷 改善胰岛素分泌功能缺陷 提高胰岛素质量 胰岛素分泌与血糖浓度相关,诺和龙新诊断T2DM患者的理想选择,诺和龙的临床应用,在2型糖尿病治疗中的地位和应用原则 适于新诊断的患者 适于肾功不全的患者 适于老年患者 联合治疗,肾功能不全患者的血糖控制方案,对病程较长、已发生明显微血管或大血管并发症、合并多种疾病的患者，在控制血糖的同时要尽量减少严重低血糖的发生1。 诺和龙有效全面降糖的同时，具有良好的肾脏安全性 - 肾功能损害的患者首选胰岛素，或选用肾脏安全性高的药物-诺和龙2。 - 诺和龙经FDA、EMEA、SFDA批准去除了肾脏方面禁忌 症3。 - 轻，中度肾功能不全患者，剂量无需调整。重度肾功 能不全患者起始剂量0.5mg/餐前3。,1.Standards of Medical Care in Diabetes2009. ADA. DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2009. 2.Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891 3.参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书,于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究,281名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例,既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上,给予瑞格列奈治疗，4周剂量调整期，3个月维持期， 血糖控制：FPG：4.46.1mmol/L,多国 诺和龙肾脏研究,Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891,大量临床试验表明诺和龙肾脏安全性,0.7,0.8,正常,1.3,0.6,轻度损害,1.0,0.9,中度损害,0.4,1.2,重度损害,1.7,极重度损害,结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异，在极重度损害的患者中因既往用药后低血糖较多，而换用瑞格列奈后低血糖反而减少）,正常，肌酐清除率大于80； 轻度损害：肌酐清除率6080； 中度损害：肌酐清除率：4060； 重度：3040； 极重度：20-30,5.3,Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891,在不同程度肾功能损害的患者 瑞格列奈不增加低血糖发生率,FDA、SFDA、欧洲药事委员会均去除了诺和龙 “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为 “肾功能不全”的2型糖尿病患者的安心用药,SFDA产品说明书,92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积,诺和龙高肾脏安全性,诺和龙用于肾移植后新发糖尿病患者,Turk T. et al. Am Journal of Transplantation 2006; 6 (4): 842846.,诺和龙治疗前后血肌酐水平没有显著变化 免疫抑制剂（环孢素A、他克莫司）血药浓度无显著变化,诺和龙的临床应用,在2型糖尿病治疗中的地位和应用原则 适于新诊断的患者 适于肾功不全的患者 适于老年患者 联合治疗,老年糖尿病患者个体化治疗方案,低血糖更易发生 肾功能减退常见,老年患者更易发生严重低血糖,动脉血糖（mmol/L）,年轻患者,感知低血糖症状,严重低血糖,老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降 而且严重低血糖的阈值高于年轻人,Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41.,老年患者,0.80.1,老年人常伴有肾功能减退,刘军燕，田慧等.中华老年多器官疾病杂志2009年4月第8卷第2期,老年糖尿病治疗的注意事项 可选短效胰岛素促泌剂，避免首选作用强且持续时间长的磺脲类降糖药如格列本脲等以避免低血糖,老年人随年龄增长多器官功能减退，伴肾、心、肝功能不良者，忌用二甲双胍 有心功能不全者避免使用噻唑烷二酮类药物,中国2型糖尿病防治指南 2007强调,G. Papa et al. Dia