课件：疫性血小板减少性紫癜.ppt

原发免疫性血小板减少症 （primary immune thrombocytopenia, ITP）,山东大学齐鲁医院 侯 明,主要内容,背景 工作组报告&指南 发病机制 全新治疗方案,关注ITP,免疫性血小板减少症 ( immune thrombocytopenia，ITP )是获得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。,发病率: 3 例 /（ 100,000 人*年） 罹患率: 20例 /（ 100,000 人*年）,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,6574,7584,85100,合计,年龄(岁）,年平均发病率 (/十万人*年),女,男,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,年平均发病率(n = 1145),出血事件计数/(人*年）,致死性出血,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,4060, 60,非致死性出血,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 40,4060, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,出血风险（按年龄分组）,年龄(岁）,年龄(岁）,慢性ITP患者生活质量低于癌症患者,American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008,与ITP患者比较： 高血压(P0.0001) 关节炎(P=0.0014) 癌症(P= 0.0003) 糖尿病(P = 0.52),健康人,普通人,癌 症,高血压,关节炎,慢性ITP,糖尿病,慢性心衰,截肢或瘫痪病人,主要内容,背景 工作组报告&指南 发病机制 全新治疗方案,国际背景国际工作组专家共识,Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93,International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115: 168-186.,2009年4月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第二次“ITP诊断治疗专家共识会”在山东省威海市举行，国内30多位专家进行了讨论，初步达成了国内ITP诊治专家共识。,国内背景,ITP国内专家共识,成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识,中华医学会血液学分会血栓与止血学组 中华血液学杂志 2009;30(9):647-648,2010年11月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第三次“ITP诊断治疗专家共识会”在云南省腾冲县举行，国内40多位专家进行了讨论，对国内ITP诊治专家共识进行了修订。,国内背景,ITP国内专家共识修订版,中华医学会血液学分会血栓与止血学组 中华血液学杂志 2011;32(3):218-219,成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（修订版）,ITP国内专家共识（修订） ITP的命名,特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 原发免疫性血小板减少症（primary immnue thrombocytopenia, ITP),至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。 脾脏一般不增大。 骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。 排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。 诊断ITP的特殊实验室检查,ITP国内专家共识（修订） ITP的诊断,诊断ITP的特殊实验室检查： 血小板膜抗原特异性自身抗体检测： MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。 血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。 幽门螺杆菌检测、HIV、HCV,ITP国内专家共识（修订） ITP的诊断,新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。 持续性ITP：指确诊后312个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。 慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。,ITP国内专家共识（修订） ITP的分型,重症ITP：指血小板10109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。 难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：脾切除后无效或者复发; 仍需要治疗以降低出血的危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。,ITP国内专家共识（修订） ITP的分型,脾切除 药物治疗,硫唑嘌呤 环孢素A 达那唑 抗CD20单克隆抗体 （美罗华） TPO及其受体激动剂: 雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳； 长春碱类,ITP国内专家共识（修订） 成人ITP的治疗,肾上腺糖皮质激素： 大剂量地塞米松 泼尼松 丙种球蛋白（IVIg）,一线治疗：,二线治疗：,ITP国内专家共识（修订） 成人ITP疗效标准,完全反应(CR)：治疗后血小板数100109/L且没有出血。 有效(R)：治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。 无效(NR)：治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。 在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。,主要内容,背景 工作组报告&指南 发病机制 全新治疗方案,ITP发病机制,对自身血小板抗原的免疫失耐受 自身反应性抗体介导的血小板清除 细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏 巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,对自身血小板抗原的免疫失耐受,血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003) 血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常 （Olsson B 2005） 无能T细胞 （Anergized T cells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用 (Peng J 2003; Zhang XL 2007),ITP发病机制,自身反应性抗体介导的血小板清除 细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏 巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,对自身血小板抗原的免疫失耐受,1自身反应性抗体介导的血小板清除,Zucker-Franklin D 297:517,血小板在 内皮网状系统中 被吞噬,1 自身反应性抗体介导的血小板清除,ITP发病机制,自身反应性抗体介导的血小板清除 细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏 巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,对自身血小板抗原的免疫失耐受,活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏 (Olsson B 2003) ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏 (Hou M 2006),2 细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏,T细胞介导的血小板破坏,Olsson B, 2003,ITP发病机制,自身反应性抗体介导的血小板清除 细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏 巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,对自身血小板抗原的免疫失耐受,3 巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少,ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍 (Chang M 2003, McMillan R 2004) ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍 (Wang L & Yang L 2010),研究表明，2/3 ITP患者中血小板生成正常 75%患者中TPO水平在正常范围 （TPO合成相对不足） 自身反应性抗体抑制巨核细胞生成 Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍,3 巨核细胞血小板生成减少/成熟障碍,Hou et al. Br J Haematol 1998;101:420-4,ITP患者中TPO水平,ITP发病机制小结,血小板破坏增多 自身反应性抗体介导的血小板清除 细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏 血小板生成减少 巨核细胞成熟障碍,以发病机制为依据的ITP 治疗,促进血小板生成： - rh-TPO （特比澳） -AMG531 （雷米斯汀） -Eltrombopag （艾曲泊帕）,抑制血小板破坏： - Steroids （甾体类激素） - Splenectomy （切脾） - IVIg （免疫球蛋白） - Rituximab （美罗华）,主要内容,背景 工作组报告&指南 发病机制 全新治疗方案,抗CD20单克隆抗体Rituximab （美罗华）的作用机制,清除CD20+B细胞克隆 1、补体激活（complement activation） 2、ADCC （antibody-dependent cytotoxicity） 3、诱导凋亡（apoptosis induction） 4、抗增殖效应（antiproliferative effect） 5、Fc受体多态性（Fc receptor polymorphism） 增加Treg细胞数量，改善其功能,美罗华在治疗ITP中的地位：2005年,美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择,Annu.Rev.Med. 2005.56:425-42,美罗华在治疗ITP中的地位：2008年,美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行,British Journal of Haematology, 2008,143,16-26,起效慢 中位起效时间约38天（1-56天） 治疗早期出血风险大,美罗华治疗ITP中的主要问题：,Ann Intern Med, 2007,146:25-33,重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制,（rh TPO 特比澳; Romiplastin雷米斯汀）,（Eltrombopag 艾曲泊帕）,重组人血小板生成素治疗ITP,国内一项多中心临床试验以rhTPO 300U/kg14d治疗慢性难治性ITP，近期有效率达85.3%，血小板计数升高较为迅速，不良反应轻微。,（中华内科杂志，2004）,另一多中心临床试验联合应用达那唑，早期有效率为60.3%，显著优于对照组（达那唑）；停药后以达那唑维持治疗，但血小板计数逐渐回落。,（止血与血栓学，2010）,重组人血小板生成素治疗ITP,停药后 反复,重组人血小板生成素及其受体激动剂 治疗 ITP临床特点：,应用特比澳维持治疗方案,我院血液科应用rhTPO治疗部分激素无效/复发ITP患者，剂量为300U/kg qd，连续14天。有效患者rhTPO 剂量调整至150U/kg 维持治疗，具体为,病例共享,（天）,（血小板计数 *109/L）,rhTPO治疗ITP有效率高，起效快，能在短时间内使血小板计数上升至安全水平，并有效控制出血症状 我们尝试对rhTPO治疗有效的ITP患者给予小剂量rhTPO维持治疗，可维持血小板计数在安全水平，防范出血风险 rhTPO用于ITP患者长期维持治疗值得扩大病例进一步探索,讨论,2010年ASH年会上有欧美学者发表了关于两种TPO受体激动剂用于ITP患者长期维持治疗的研究报告。 Romiplastin（雷米斯汀） Eltrombopag（艾曲泊帕）,应用重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗ITP维持治疗,Kuter等长期随访观察292例应用Romiplastin维持治疗的ITP患者，中位用药时间为78周。94.5%患者血小板计数可达到50109/L以上，其中超过一半患者在90%以上的随访时间中血小板计数能维持在50109/L以上。联合应用其它ITP基础治疗的37例患者中有30例能够停用或减量应用基础治疗。,长期维持治疗,（ASH2010，Abstract# 68）,Saleh等则应用Eltrombopag治疗299例ITP患者，中位用药时间达100周，总有效率为87%（PLT50 109/L），是否切脾、是否应用基础治疗以及基础血小板计数对有效率无影响。 中位血小板数在用药后第2周达到50109/L并持续至164周。 出血症状发生率由治疗前的56%分别降至第52周的16%和第104周的20% （ASH2010，Abstract # 67）,长期维持治疗,美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的ITP,开放性、非随机化、非安慰剂的、多中心 开始日期：2009年6月至今,治疗激素无效/依赖ITP的临床研究,CD20单抗,重组人血小板生成素,治疗方案,美罗华：375 mg/m2，每周给药一次，分别于第1天，8天，15天，22天应用（共4剂）。 特比澳：300U/Kg/d，ih，14天 若PC50 109/L，停用TPO。,美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的ITP,临床资料,14例均符合ITP诊断标准； PLT30109/L；有明显出血表现。 男6例，女8例。中位年龄49岁（19-61岁）。 病程1180月，既往激素治疗无效，或激素有效但疗效不能维持，1例切脾术后。 无活动性乙肝。,一般临床资料,注：泼尼松