课件：第五章消化系统药物.ppt

第五章,消化系统 药物,消化系统疾病是临床常见病、多发病，消化系统药物在临床上占有重要地位。本章主要介绍抗溃疡药、促胃肠动力药和止吐药。,学习要求,授课内容,学习小结,重点难点,第五章 消化系统药物,学习要求,掌握盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、多潘立酮、盐酸昂丹司琼的名称、化学结构、理化性质、临床用途； 熟悉抗溃疡药的分类、H2受体拮抗剂的结构类型、质子泵抑制剂的作用机制；H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂的结构及作用特点； 了解消化系统药物的发展概况及H2受体拮抗剂的构效关系。,重点难点,重点： 盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、多潘立酮、盐酸昂丹司琼的名称、化学结构、理化性质、临床用途； H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂的结构及作用特点。 难点： H2受体拮抗剂的构效关系、质子泵抑制剂的作用机制。,授课内容,第一节 抗溃疡药 一、组胺H2受体拮抗剂 二、质子泵抑制剂 第二节 促胃肠动力药和止吐药 一、促胃肠动力药 二、止吐药,(F),口腔 食管 胃 小肠 大肠,唾液腺 胰腺 肝脏 胆囊,消化道:,附属器官,概 述,消化系统疾病 治疗药物 胃、十二指肠溃疡 抗消化性溃疡药 胃肠道运动异常 促胃肠动力药、止吐药 止泻药、泻药 消化功能失调 助消化药 肝胆系统功能异常 护肝药、利胆药,第一节 抗溃疡药,消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，发病率约10%，男女，具有自然缓解和反复发作的特点。 临床主要症状：反酸、嗳气、周期性上腹部疼痛。 发病机制：损伤胃肠粘膜的攻击因子增强或防御因子减弱所致。,消化系统疾病中 最为常见的疾病,防御因子 粘液分泌 碳酸氢盐缓冲 上皮细胞再生 局部血液循环 前列腺素,攻击因子 胃酸过多（Ach 胃泌素、 组胺受体） 幽门螺旋杆菌 胃蛋白酶原 遗传因素 吸烟、药物,消化性溃疡发病机制、致溃疡因素和抗溃疡因素的不平衡,H+,胃蛋白酶,H2O+CO2,NaHCO3-,Cl-,H+,pH2,腔,粘液层,NaCl,PG,粘液,pH7,粘 膜,有通道膜 的壁细胞,胃液 Cl-,乙酰水杨酸 吲哚美辛,PG,粘液层的保护作用,消化性溃疡 (内窥镜照片),抗消化性溃疡药的主要作用是： 降低胃黏膜酸度，减少胃蛋白酶活性，减少“攻击因子”的作用； 保护胃黏膜功能及修复或增强胃的“防御因子”。,中和胃酸 抗酸药,抑制胃酸分泌 H2 受体阻断药 H+-K+-ATP酶抑制药,保护胃黏膜 硫糖铝,根除幽门螺杆菌 抗菌药,常用抗消化性溃疡药物,一般不单用，常用复方制剂如胃舒平、胃得乐等。可增效，克服不良反应。 组成：氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄流浸膏,理想抗酸药应该是作用强、迅速、持久、不吸收、不产气、不引起腹泻或便秘，对粘膜及溃疡面有保护收敛作用。 本类药物作用基本相同，主要区别在于吸收程度、作用快慢、持续时间和不良反应。,抗酸药,抗酸药比较,- 药名 特点 副作用 - 氢氧化铝 不产生CO2 胃排空减慢 收敛 便秘 - 氢氧化镁 反应迅速 腹泻 高镁血症 - 碳酸钙 作用快、强 嗳气、腹涨 - 复方制剂（复方氢氧化铝）：作用增强、 副作用减少,本品为抗酸药氢氧化铝、 三硅酸镁与解痉药颠茄 流浸膏组成的复方制剂,抗酸药,抑制胃酸分泌药 胃酸分泌受组胺、促胃液素和ACh的控制，兴奋壁细胞（泌酸细胞）膜上H2- R 、促胃液素-R和M-R ，通过第二信使激活质子泵，将H+从壁细胞内转运到胃腔，K+从胃腔转运到壁细胞内，通过H+-K+交换分泌胃酸。,促胃液素受体阻断药 丙谷胺,药理作用 抑制促胃液素受体抑制胃酸分泌 增加胃黏液己糖胺量提高胃黏膜屏障作用 临床应用 胃和十二指肠溃疡及胃炎(现已少用）,细胞屏障由胃黏膜细胞顶部的细胞膜和细胞间隙紧密连接组成，有抵抗胃酸、胃蛋白酶的作用。 黏液-HCO-2 盐屏障在胃黏膜表面形成具有保护作用的黏液不动层，防止胃酸、胃蛋白酶损伤胃黏膜。 当胃黏膜屏障功能受损时，可导致溃疡发作。胃黏膜保护药能增强胃黏膜的屏障功能，主要用于消化性溃疡的治疗,胃黏膜保护药,抗幽门螺杆菌（Hp）药,Hp为革兰氏阴性厌氧菌，是慢性胃窦炎的主要病原体，能产生有害物质如酶和细胞毒素，分解粘液，引起组织炎症。杀灭Hp是控制和根治Hp阳性溃疡病的主要手段。Hp在体外对多种抗菌药非常敏感，但体内单用一种药物几乎无效。,长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡,电镜下杆状幽门螺杆菌,电镜下球型幽门螺杆菌,扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌,四环素抑制幽门螺杆菌,抗微生物药物,2005诺奖-马歇尔和沃伦,幽门螺杆菌感染导致的疾病,由于巴里马歇尔和罗宾沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。 “在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”,临床上常用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮、庆大霉素等2-3种药联用与1种质子泵抑制药或铋剂同时应用，组成三联或四联疗法。,抗生素: 阿莫西林 /克拉霉素,联合用药,抑制胃酸分泌药 + 阿莫西林 /克拉霉素,H.pylori,eg: omeprazole-clarithromycin- amoxicillin (2周),H.pylori 感染治愈率 (75%),H.pylori 根除率 溃疡复发率,临床对抗溃疡药物的要求,1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热） 2、治愈率高（现已达90%） 3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应 5、价廉易得,一、H2受体拮抗剂 通过阻断胃壁细胞H2受体，抑制胃酸分泌作用较M胆碱受体阻滞药强而持久，治疗消化性溃疡疗程短，溃疡愈合率高，不良反应少。 常用药： 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、 罗沙替丁。,法莫替丁,尼扎替丁,雷尼替丁,呋喃类,噻唑类,H2-受体拮抗剂,咪唑类（第一代）,呋喃类（第二代）,噻唑类（第三代）,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁 尼扎替丁,构效关系：,1 2 3,碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环,中间为易绕曲的四原子链,平面的“脒脲基团”,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱 泰胃美 Tagament,结构和命名,N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍,西咪替丁上市,第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市,与原有的治疗方法比较,传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意,抗酸剂的副作用,碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳酸钙 便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧化镁 腹泻 氢氧化铝 便泌、防碍磷的吸收,抗酸剂的实际作用,计算表明： 每天需60g 碳酸氢钠，合120片/0.5g 中和1000ml 0.1mol的盐酸到pH 5左右 普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用 大剂量的抗酸剂的副作用也大 抗酸剂的实际作用至今尚不清楚,胃溃疡的手术治疗,西咪替丁在治疗上的成功,改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,西咪替丁在商业上的成功,上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,体内代谢,口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50%,2019/8/20,49,可编辑,临床作用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能,副作用,与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失,与其它药物的相互作用,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等,案例分析 李某，女，58岁，自从三年前丈夫去世后就服用地西泮帮助睡眠。最近因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李某到你工作的药房购买处方药地西泮时，抱怨她现在早上起来锻练时感到困难。 1、确定是否属于用药的问题。 2、在你作为药剂师，为病人根据处方发售地西泮的时候，你对病人的医师有什么建议？并解释你的理由。,雷尼替丁 Ranitidine（重点）,第二个上市组胺H2受体拮抗剂,结构和命名,N-甲基-N- 2- 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐,雷尼替丁的发现,Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功,雷尼替丁的发现,选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性 终于得到了成功,性 质,本品为类白色或淡黄色结晶性粉末，有异臭，味微苦带涩，易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色变深，应遮光、密封，在凉暗干燥处保存。 本品具有含硫化合物的反应，用小火缓缓加热，产生硫化氢气体，遇醋酸铅试纸生成黑色硫化铅。,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效,雷尼替丁的副作用,较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小,其它H2受体拮抗剂,罗沙替丁,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,含义：质子泵即H+/K+-ATP酶，仅存在于胃壁细胞。质子泵抑制剂又名H+/K+-ATP酶抑制剂，质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后一个环节H+/K+-ATP酶，抑制各种因素引起的胃酸分泌。 作用特点：与H2受体拮抗剂相比，具有作用强，选择性高，副作用较小等优点。 分类及代表药物： 不可逆型：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑 可逆型：雷贝拉唑,质子泵抑制剂的作用特点,1、作用面广 2、作用最强 3、作用专一，选择性高， 副作用较小,结构与作用特点,奥美拉唑-苯并咪唑类不可逆型，对胃酸分泌抑制作用强而持久 。 兰索拉唑-苯并咪唑类不可逆型，为含氟化合物，作用比奥美拉唑强23倍，稳定性和生物利用度更好，具有一定的抗幽门螺杆菌作用。,泮托拉唑-苯并咪唑类不可逆型，与奥美拉唑相比，与质子泵的结合选择性更高，稳定性更强。 雷贝拉唑-苯并咪唑类可逆型，对质子泵抑制作用起效速度比奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑快。,奥美拉唑的发现,早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中,结构和命名,(R, S）5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基) 苯并咪唑,奥美拉唑的结构特点,苯并咪唑环,吡啶环,联结的亚磺酰基,亚砜化合物的光学活性,硫上两个烃基不同时，硫有手性 亚砜具光学活性,奥美拉唑的光学活性,左旋体有活性，药用外消旋体,埃索美拉唑于2000年上市，埃索美拉唑在体内 的代谢更慢，并且经体内循环更易重复生成，使血 药浓度更高，维持时间更长，其疗效和作用时间均 优于奥美拉唑,奥美拉唑的理化性质,弱酸弱碱性 水溶液中不稳定 对强酸 不稳定,弱酸性,弱碱性,性质： 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，不溶于水。亚砜基上硫原子有手性，具光学活性，药用其外消旋体。其S-（）型异构体为埃索美拉唑。 本品为酸碱两性化合物，可溶于碱液，在强酸性水溶液中不稳定，很快分解。应低温避光保存,作用特点： 口服吸收后选择性地聚集在胃壁细胞（酸性环境）。体外无活性，在酸性条件下转化为次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶形成二硫键的共价结合，使酶失活。奥美拉唑是次磺酰胺的前药，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物。 不可逆型质子泵抑制剂，有可能引发胃癌，不宜长期连续使用。,制剂,一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定,临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效,胰脏肿瘤分泌大量胃泌素，令胃酸大幅度增加。,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,其它质子泵抑制剂,吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。,兰索拉唑,潘妥拉唑,质子泵抑制剂的缺陷,不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合,类癌的图片,第二节 促胃肠动力药和止吐药,一、促胃肠动力药,促胃肠动力药： 能增加胃肠推进性蠕动,促使胃肠道内容物向前移动的药物。 代表药物： 甲氧氯普胺（第一代） 多潘立酮（第二代） 莫沙必利、西沙必利（第三代）,药物结构： 多潘立酮 甲氧氯普胺 莫沙必利 西沙必利,一、促胃肠动力药,作用特点： 甲氧氯普胺：又名胃复安，属于苯甲酰胺类化合物，遇光变成黄色或黄棕色后，毒性增加。本品为多巴胺受体拮抗剂，可作用于胃肠道和中枢神经系统，兼有促动力和止吐的功效，主要不良反应为镇静作用等中枢神经系统反应。,2009年，FDA对甲氧氯普胺发出红色警告，该药作为长期用药或大剂量用药时，会引起肌肉痉挛，症状包括四肢、脸部、舌头出现不可控制的震颤，通常该症状停药后也可能难以消除,西沙必利：为第三代促胃肠动力药，是对甲氧氯普胺结构改造发现的新药。在该药上市后的不良反应监测中，发现可能引起罕见的、能危及生命的室性心律失常。国家规定零售药店停止销售西沙必利，将其限制在医院医生处方下由医院药房发售，并对西沙必利使用说明书进行了修改。,多潘立酮,化学名：5-氯-1-1-3-（2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基4-哌啶-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，又名吗丁啉。 性质：苯并咪唑衍生物，白色或类白色粉末，几乎不溶于水。,作用： 外周多巴胺受体拮抗剂，作用强，有促进胃动力及止吐作用，使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。极性较大，不透过血脑屏障，对脑内多巴胺受体无拮抗作用，中枢神经系统不良反应较少，优于甲氧氯普胺。,（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高；,（2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外 系 副反应；,缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。,优点：,别把吗丁啉当助消化药,多潘力酮（吗丁啉）直接作用于胃肠壁，是一种新型促胃动力药和高效止吐药，能促进胃蠕动，缩短餐后胃排空时间，并可使胃幽门口直径增大、舒张期延长，便于食物进入肠道，提高贲门括约肌的紧张度，防止食管反流，能强效止吐而不影响胃的分泌功能。 吗丁啉适用于由胃排空延缓、胃食道反流、食道炎引起的消化不良，表现为止腹部胀感和疼痛、嗳气、恶心、呕吐以及胃烧灼感，还可治疗放疗、化疗等引起的恶心、呕吐。,不少人认为，吗丁啉与干酵母、多酶片、胃淀粉酶、胃蛋白酶和乳酶生等一样，都属于助消化药，一旦有恶心、腹胀、胃痛等症状，就到药房买一两盒，以为持续吃几天就万事大吉了。其实这种认识和做法都是错误的，因为吗丁啉并不是助消化药。 助消化药中含有多种消化酶的成分，是通过化学作