课件：相关胃肠道损伤的应用.ppt

邹多武 第二军医大学长海医院消化内科,NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损伤的防治,一位NSAIDs使用者的遭遇,澳籍华人，女性，73岁 腹部不适2天，呕血、黑粪伴晕厥1天入院 2年前诊断冠心病，每日服用阿司匹林100mg 一周前回国，5天前拔牙后疼痛，服用扶他林片50mg，每日2次 贫血貌，心率102次/分，Hb75g/L,诊断？,NSAIDs相关溃疡,讨论的问题,胃肠道损伤的流行病学 胃肠道损伤的发病机制 胃肠道损伤的危险因素 胃肠道损伤的防治,消化性溃疡流行病学,人群中约10%在其一生中患过消化性溃疡 消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料 占国内胃镜检查人群的10.33%32.58% 男性多于女性，其比例为25:1 临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1,1029例健康志愿者胃镜所见,胃,Zou DW. 2009 DDW,1029例健康志愿者胃镜所见,PU 占 19.25%,十二指肠,Zou DW. 2009 DDW,溃疡出血的病死率,病死率10%,ASGE National Survey 1978-79,消化性溃疡病因变迁,近来研究发现： 幽门螺杆菌(Hp)感染 非甾体抗炎药(NSAID) 是消化性溃疡的最常见的病因。 95%以上的消化性溃疡与这两者有关。,Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal factors of peptic ulcer. Nippon Rinsho. 2007;65(10):1760-7.,阿司匹林于1889年三月六日获专利，于1899年由 Bayer药业生产。,Felix Hoffmann,阿司匹林面世,Non-steroidal anti-nflammatory drugs (NSAIDs),全球处方量第一 一亿五千万人 药物不良反应明显 占三分之一,阿斯匹林引起消化性溃疡,Douthwaite AH ii:1222-1225.,NSAIDs导致的胃肠道损害,NSAIDs 所致胃肠道损害,deaths,17,000,107,000,hospitalizations,1-1.5 ,GI ulcer complication in persons take traditional NSAIDs,greatest clinical impact,The analyses from USA Laine L. Gastroenterology, 2001, 120: 594-606.,Hospitalisations/1000 person-years,Age (years),Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18-24.,NSAIDs所致GI副作用增加住院率,1156例PU并发出血诱因分析,魏绍华,李兆申等. 第二军医大学学报 1998,Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡 68名患者中有1人发生症状性溃疡 145名患者中有1人发生出血性溃疡 1200名患者中有1人死于出血性溃疡,非选择性NSAIDs会导致严重后果,NSAID相关上消化道住院率及死亡率(美国),Singh, Triadafilopoulos. J Rheumatol. 1999;26:18-24; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.,Wheatley et al. BMJ. 1990:301:272; Lau et al. Gastrointest Endosc. 1998;47:AB 87; Rockall et al. J R Soc Med. 1998;91:518-523; Lanas et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1685-1693.,NSAID相关溃疡出血死亡率,约10 % 的患者 可能出现死亡,消化不良: 25 - 50% 与并发症风险没有明确的联系,NSAIDs相关的上消化道不良事件的风险分层,Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 1075 Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241 Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000,内源性前列腺素（PGs）缺乏,Dig Dis Sci 2002,发生机制,NSAIDs对黏膜的直接毒性作用,NSAIDs多呈弱酸性, 在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态, 自由弥散出入黏膜上皮细胞, 造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中, 药物离解度增加, 形成大量的H+, 可直接产生细胞毒作用, 干扰细胞代谢, 导致细胞死亡, 破坏上皮细胞层的完整性 NSAIDs也可在胃腔内形成大量的H+, 与黏液层中的HCO3-作用, 产生CO2, 削弱黏液HCO3-对胃黏膜的保护屏障, 使胃黏膜易于被H+、Hp及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏,发生机制,胃的高动力状态,引发溃疡剂量的所有NSAIDs都可增加胃运动 胃高动力状态会引起 微血管紊乱 中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加 粘膜血流暂时性减少 粘膜对损伤的抵抗力降低 阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导的胃损伤,Aliment Pharmacol Ther 2002,发生机制,中性粒细胞的作用,中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，参与炎症反应的放大过程 中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可以从整体上降低损伤的程度 中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素,Gut 1999,发生机制,1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.杨世杰主编. 药理学.人民卫生出版社.2001. 3.金有豫主编. 药理学.人民卫生出版社.2001,NSAIDs消化道损伤发生机制,NSAID相关的消化系统并发症的危险因素,2.2,5.6,6.1,6.4,7.0,9.0,13.5,0,15,类固醇,年龄70岁,没有溃疡并发症史,抗凝剂,大剂量使用NSAIDs,使用多种NSAIDs,有溃疡并发症史,溃疡发生风险的比值比（OR）,3.6,SSRIs,老年患者更易感,O.R.,年龄（岁）,Henry D, Gastroenterol 1993,644例病人与1268例对照研究,2.0,3.0,4.2,Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9,老年人更具危险性,患关节炎的可能性大 患其他内科疾病的可能性大 使用多种药物可能性大,在西方国家65岁以上人群 1020%服用NSAIDs,Hp感染增加溃疡危险性,% 溃疡病人,NSAID+ Hp+,NSAID+ Hp-,NSAID- Hp+,NSAID- Hp-,O.R. 2.4,O.R. 2.1,Huang et al. Lancet 2001,Meta-analysis of 12 studies consisting of 1901 patients,小剂量阿斯匹林更安全,Kelly JP, BMJ 1996,Multivariate 相对危险度,Plain Enteric-coated Buffered,UGI Bleeding,传统NSAIDs与阿斯匹林的区别,Hp Aspirin Hp+Aspirin Hp NSAID Hp+NSAID,3.3(1.7-6.4),3.3(1.7-6.4),8.9(2.6-30.8),23.0(8.4-63.0),11.9(3.1-46.1),13.3(4.4-40.0),1 10 20,Hawkey 1997,相对危险度,应用NSAIDs并发溃疡的危险因素,年龄 60岁 有消化性溃疡史 大剂量或应用多种NSAIDs 合并使用类固醇药物 合并使用抗凝剂 伴心血管病或肾病 伴幽门螺杆菌感染,Am J Gastroenterol 1998,2019/8/20,33,可编辑,减少NSAIDs相关溃疡的策略,用非NSAID止痛药 尽可能小剂量 选择性COX-2抑制剂 联合抗溃疡药物 根除幽门螺杆菌,塞来昔布vs双氯芬酸: P=.002.,天,塞来昔布 100mg Bid (n=545),安慰剂 (n=200),双氯芬酸 50mg Bid (n=341);Tid(n=199),18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,塞来昔布vs安慰剂: P=.422.,上消化道耐受性复合终点 发生率(%),1 McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:35-43.,上消化道耐受性复合终点：消化不良、恶 心、腹痛,塞来昔布上消化道耐受性复合终点发生率较双氯芬酸降低37%,治疗第6周时,上消化道耐受性：塞来昔布明显优于双氯芬酸,优于非选择性NSAIDs,相对风险 (95% CI),塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1,差于非选择性NSAIDs,1 Moore RA, et al. Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R665,31项荟萃分析： 探讨塞来昔布治疗OA/RA不良事件的发生率。 荟萃分析了2003年10月以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计31项。 纳入患者39,605例，平均用药时间7个月。,上消化道耐受性：塞来昔布明显优于非选择性NSAIDs,CLASS研究: COX-2s vs 传统NSAIDs 联合或不联合阿司匹林,上消化道溃疡并发症(%),P = 0.09,P = 0.04,P = 0.92 (NS),0,0.5,1,1.5,2,2.5,总体人群,未使用 阿司匹林的人群,使用 阿司匹林的人群,N = 8059. CLASS = 关节炎患者长期使用塞来昔布的安全性研究; NS = 无显著性. Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.,COX-2选择性抑制及是否 会导致上消化道临床事件？,COX-2, 2型环氧酶; RR, 相对风险; CI, 置信区间. 罗非昔布25mg与安慰剂对比的双盲、随机临床试验; 随访时间: 2.7年. Lanas A, et al. Gastroenterology. 2007:152:490-97,1. Goldstein JL et al. Presented at: American College of Rheumatology 68th Annual Scientific Meeting; October 17-21, 2004; San Antonio, Tex. Abstract L12.,小肠损伤平均数（个/人）,下消化道安全性，塞来昔布非选择性NSAIDs+PPI,塞来昔布 200mg Bid (n=109),布洛芬800mg Tid +奥美拉唑20mg Qd (n=112),安慰剂 (n=113),较布洛芬+奥美拉唑低71%1,低 71%,健康志愿者服用塞来昔布2周，小肠损伤发生率,408例健康志愿者参加的一项随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究。 分别接受塞来昔布、布洛芬合用奥美拉唑、安慰剂治疗2周。 比较各组间小肠粘膜损伤情况。,P.001,P=0.914,预防ASA/NSAID诱发性 溃疡和并发症的效果,PPI对NSAID胃病高危人群的预防作用 显著降低用NSAIDs 6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2001 显著降低用Aspirin 1年后再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2002,质子泵阻滞剂(PPIs)的作用,1429 H. pylori阴性受试者 年龄 60岁或具有溃疡病史,使用NSAID和COX-2抑制剂的 高风险患者行PPI联合治疗,6个月中患者的溃疡发病率(%), P .01 vs 安慰剂 P .001 vs 安慰剂,* NSAID, 传统NSAID或COX-2选择性抑制剂 + ASA. Scheiman J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1-10.,6个月的溃疡累计发生率,Chan FK, et al. Gastroenterol. 2004;127:1038-1043. Chan FK, et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110.,对有溃疡出血史的患者，COX-2抑制剂 或PPI+NSAID是否足够好？,溃疡出血,内镜下溃疡,所有溃疡,排除使用小剂量阿司匹林的患者,5,19,24,21,6,26,32,31,0,5,10,15,20,25,30,35,%,赛来昔布,双氯芬酸+奥美拉唑,H pylori阴性关节炎患者的溃疡出血的复发,N = 273，随机前，确认所有受试者都存在已治愈的溃疡并进行HP根除术。 *P = 0.0004; P = 0.004; 埃索美拉唑+塞来昔布 vs 安慰剂+塞来昔布(对数秩检验). Chan FK, et al. Lancet 2007:369:1621-26.,12个月内溃疡再出血率 (%),关节炎和风湿性关节炎患者使用塞来昔布 与 使用奥美拉唑联合双氯芬酸 的比较研究（CONDOR）：一项随机性试验,有临床意义的上消化道/下消化道事件 (CSULGIE) 的试验终点,拓展了传统的“穿孔、梗阻和出血” (POB) 试验终点 包括下消化道事件（小肠/大肠），如：梗阻、穿孔、出血和有临床意义的失血 有临床意义的失血是指：Hgb下降 2g或Hct下降10%,Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174.,CONDOR研究: CSULGIE部分,胃/十二指肠、小肠或大肠的出血 胃出口梗阻 胃/十二指肠、小肠或大肠的穿孔 由消化系统疾患所致的或怀疑源于消化系统的有临床意义的贫血 HgB下降20 g/L , 或者 Hct下降10% 原发部位未知的急性消化道出血,Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.,试验人群,Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174.,OA -骨关节炎 RA 风湿性关节炎,CONDOR研究: 试验结果,诸如穿孔和出血等消化系统并发症的发生率相对较低,Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.,CONDOR研究: 试验结果,Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.,NSAIDs和心血管风险,对于存在心血管疾病风险的患者，临床医生应该慎重使用COX-2选择性抑制剂 可能存在“剂量反应” 可能有“更加安全的”疗法 没有证据显示阿司匹林能够消除心血管风险，但消化系统收益却明显消弱了 部分非选择性NSAIDs也有可能增加心血管风险 缺乏适当的研究 萘普生明显是个例外 对于任何药物，都需要权衡其的潜在风险和收益,综合分析，不同组合，相互兼顾,Chan FKL, APDW2007,NSAIDs选择的原则,小剂量ASA预防CV疾患的收益和风险,对于二级预防，抗血小板治疗的收益明显大于风险 对于以往未患病人群进行的初级预防来说，阿司匹林可以降低梗塞事件，但净收益尚不明确。这种收益需要与其导致的出血风险进行权衡 Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-60 ASA =乙酰水杨酸; CV = 心脑血管,使用小剂量ASA的高危患者 行PPI治疗能够降低再出血风险,*p=0.008 Lai KC, et al. N Engl J Med 2002;346:2033,1年内溃疡并发症的再复发率 (%),14.8,1.6*,ASA + 兰索拉唑30 mg,ASA + 安慰剂,n=61,n=62,ASA +埃索美拉唑能够 有效阻止溃疡出血的复发,Chan et al. N Engl J Med. 2005;352:238-44,ASA + 埃索美拉唑,氯吡格雷,p=0.001,(95% CI, 0 2.0),(95% CI, 4.1 13.1),8.6,0.7,N=161,N=159,OBERON研究: 服用小剂量阿司匹林的病人 使用埃索美拉唑预防消化性溃疡,目的：对于存在溃疡风险且服用小剂量阿司匹林的患者，评价埃索美拉唑（20或40mg/d）与安慰剂相比是否能够降低消化性溃疡的发病率 研究设计：国际性、随机、盲态、平行、安慰剂对照试验 入组标准(至少符合下列1个条件):,Scheiman JM, et al. Heart. 2011; Epub ahead of print.,日均使用小剂量阿司匹林(75-325) 年龄65岁 年龄18岁且存在简单性消化