课件：消化性溃疡及其药物治疗.ppt

消化性溃疡 及其治疗,概述,消化性溃疡（peptic ulcer) 慢性溃疡 胃溃疡（gastric ulcer，GU） 十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU）. 因溃疡的形成与胃酸胃蛋白酶的消化作用有关而得名. 溃疡的粘膜缺损超过粘膜肌层，不同于糜烂.,流行病学,常见病，呈世界性分布，约10的人口患过此病. 据胃镜检查发现： 发病率 我国南方北方，城市农村. 临床上 DU：GU3：1 男性多见. DU好发于青壮年，GU的发病年龄平均晚十年. 秋冬和冬春之交远比夏季常见.,发病机制,侵袭因素 防御-修复因素 GU主要是防御、修复因素， DU主要是侵袭因素 ,侵袭力,防御力,病因,一、幽门螺杆菌感染 1.消化性溃疡患者中Hp感染率高； 2.根除Hp可促进溃疡愈合和显著 降低溃疡复发率；,3.Hp感染改变粘膜侵袭因素与防 御因素之间的平衡 a. Hp毒力因子损害粘膜的防御-修复机制 b. Hp感染增加了促胃液素和胃酸的分泌，增加了侵袭因素. a.b两方面协同造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成.,病因,二、胃酸和胃蛋白酶 消化性溃疡的最终形成是由于胃酸胃蛋白酶自身消化所致。 无酸即无溃疡 DU患者高胃酸的因素有：1.壁细胞总数增多（遗传或高胃泌素血症长期刺激的结果）2.壁细胞对刺激的敏感性增高。3.胃酸分泌的正常反馈抑制机制发生缺陷。4.迷走神经张力增高,病因,三、非甾体抗炎药（ NSAID） 长期应用NSAID，可导致一系列从糜烂到溃疡的胃肠道粘膜病变. 损伤机制： a.弱酸脂溶性药物,能直接穿过胃粘膜屏障，导致H+反弥散,造成粘膜损伤. b.抑制了环氧化酶活性,从而能抑制内源性前列腺素的合成与分泌，削弱了胃粘膜的保护机制.,病因,四、应激和心理因素 临床观察表明，长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人易患消化性溃疡;DU愈合后在遭受精神应激时，溃疡容易复发或发生并发症;战争期间，本病发生率升高. 迷走神经兴奋：胃酸 交感神经兴奋：血管痉挛缺血，粘膜防御 蠕动减慢，刺激G细胞分泌胃酸,病因,五、其它因素 1.吸烟：增加胃酸、胃蛋白酶分泌； 抑制胰腺分泌碳酸盐；降低幽门括约肌张力；影响前列腺素的合成。 2.遗传因素 3.胃十二指肠运动异常,临床表现,（一）症状：部分患者可无症状，或以出血、穿孔等并发症作为首发症状. 上腹痛为主要症状 （1）典型特点： 慢性：反复发作，长达几年或十几年 周期性：与缓解期相互交替，缓解期长短不一，几周几月或几年. 季节性：多在秋冬和冬春之交发病,可因精神情绪不良或服NSAID诱发. 节律性:GU,餐后痛；DU,饥饿痛、午夜痛.,临床表现,（2）疼痛性质和部位： 内脏痛，可为钝痛、灼痛、胀痛或饥饿样不适感. 部位不很确定，GU见于中上腹或偏左，DU见于中上腹或偏右. 如果疼痛加剧而部位固定，放射至背部，不能被抗酸药缓解，常提示有后壁慢性穿孔;突然发生上腹剧痛迅速延及全腹时应考虑有急性穿孔；有突发眩晕者说明可能并发出血.,并发症,出血(bleeding) 穿孔(perforation) 幽门梗阻(pyloric obstruction) 癌变(tumorigenesis),并发症,（一）、出血(bleeding) 1. 是上消化道出血最常见的原因。 2.出血量与被侵蚀血管大小有关，毛细血管破裂引起渗血，出血量小；如溃破动脉则出血急而多出血： 50100毫升 黑便 1000毫升 循环障碍 半小时内1500毫升 休克。,（一）、出血(bleeding) 3.一般内科保守治疗有效。有时须行紧急胃镜检查并作止血处理。如出血量急而大，内科治疗不能控制病情时，应作急诊手术。,并发症,并发症,（二）穿孔(perforation) ： 临床上可分为急性、亚急性、慢性 穿孔可引起三种后果: 溃破入腹腔引起弥漫性腹膜炎（游离穿孔）；溃穿并受阻於毗邻实质性器官如肝、胰、脾等（穿透性溃疡） 溃疡穿入空腔器官形成瘘管。,并发症,幽门梗阻 症状 ： 胃排空延迟，上腹胀满，餐后加重 恶心、呕吐隔离宿食，吐后缓解 严重呕吐可失水和低氯低钾性碱中毒 营养不良和体重减轻,并发症,（四）癌变 1.GU 1%可癌变 DU 否 2.长期、慢性GU病史，年龄在45岁以上，症状顽固不愈。,治疗,一、一般措施 二、药物治疗 三、NSAID溃疡的治疗 四、根除HP治疗 五、溃疡复发的预防,一、一般措施,一般措施： 规律生活、劳逸结合，避免过度劳累和精神紧张。焦虑不安者应予开导，必要时饮给予镇静药。 原则上需强调进餐要定时，避免辛辣、过咸及浓茶、咖啡。 牛奶和豆浆虽能一时稀释胃酸，但其所含钙和蛋白质能刺激胃酸分泌，不宜多饮。 如有烟酒嗜好而确认与溃疡的发病有关者，应戒除。服用NSAID者，尽可能停服。,二、药物治疗,一、 抗酸药 作用及机制： 为弱碱性化合物，口服后中和胃酸，减少对消化道粘膜的侵蚀及刺激， pH值升高可降低胃蛋白酶活性和缩短胃粘膜出血时间，缓解疼痛，促进愈合， 结合有害物质，保护粘膜。,理想的抗酸药应具备以下特点： 1. 对粘膜及溃疡面有保护收敛作用 2. 抗酸作用强、迅速、持久 3. 不产生CO2气体 4. 无便秘或腹泻作用 5. 不易吸收，无碱血症,2019/8/21,23,可编辑,常用的抗酸药： 三硅酸镁（magnesium trisilicate） 氢氧化铝（aluminum hydroxide） 碳酸钙（calcium carbonate） 碳酸氢钠（sodium bicarbonate） 氧化镁（magnesium oxide）,- 药名 特点 副作用 - 氢氧化铝 不产生CO2 胃排空减慢 收敛 便秘 - 氢氧化镁 反应迅速 腹泻 作用强 高镁血症 - 碳酸氢钠 作用快、强 嗳气、腹涨 -,抗酸药比较,较少单用，大多组成复方制剂，增强抗酸作用，减少不良反应。 如胃舒平、胃得乐,合理用药： 餐后1、3小时及临睡前各服一次，一天7次,抗酸药的作用与胃内充盈度有关,抗酸药,药物治疗,二、抑制胃酸分泌的治疗 1、H2 受体拮抗剂（H2RA）：选择性竞争结合壁细胞膜上的H2受体，从而抑制胃酸分泌。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。 作用强，持久，疗程短，愈合率较高，不良反应较少。突然停药可致反跳。,药物治疗,代表药物： 第一代：西米替丁（甲氰咪胍） 400mg bid 不良反应有抗雄性激素、促催乳素分泌的作用，尚有心动过缓、肝肾功能损伤、白细胞减少等，抑制肝药酶. 第二代：雷尼替丁 （呋喃硝胺）150mg bid.作用时间长，不良反应少. 第三代：法莫替丁20mg bid.抗酸作用是雷尼替丁的710倍，不抑制肝药酶，无抗雄性激素和促催乳素分泌的作用。,2.质子泵抑制剂（PPI） PPI即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。 胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，与H2受体拮抗剂相比较，PPI夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌,代表药物： 第一代PPI：奥美拉唑 第二代PPI：兰索拉唑 第三代PPI：泮托拉唑、雷贝拉唑,作用机制： 1、抑制H+/K+-ATP酶的作用： 在受体和第二信使的作用下，H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小。当药物到达分泌管和酸性腔，该处pH1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。,2、构效关系： a：奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶。 b：兰索拉唑与奥美拉唑同属苯并咪唑类，但兰索拉唑在吡啶环4位侧链有三氟乙氧基取代，其生物利用度较奥美拉唑提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。,2、构效关系： c：泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环化次硫酰胺，与膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。在肝脏内代谢，但不与细胞色素P450相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢,2、构效关系： d：雷贝拉唑在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强210倍，是一个部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIs有特异性的细胞色素P450同工酶效应，所以与其他药物的相互作用较小。,药物治疗,三、胃粘膜保护剂： 胃黏膜保护剂是保护和增强胃黏膜防御机能的一类药物，进入胃肠道后可迅速与黏膜结合，尤其是与受损黏膜相结合后形成薄膜，覆盖在黏膜表面，使之不再受到各种有害物质（消化液、药物等）的侵袭，起隔离作用。黏膜保护剂还可促使消化道黏膜细胞分泌黏液等保护性物质，有促进黏膜修复的作用。,代表药物： * 硫糖铝 * 蒙脱石制剂 * 枸橼酸铋钾 * 前列腺素 * 替普瑞酮 * 瑞巴派特,三、NSAID溃疡的治疗和预防 * 暂停或减少NSAID剂量 * 未能中止NSAID者选用PPI治疗 * 预防性同时服抗消化性溃疡病药物,四、根除Hp治疗： 对于Hp相关性溃疡，不论溃疡初发或复发，不论活动或静止，不论有无并发症，均应抗Hp. 注意事项： a.严格指征：Hp（）的消化性溃疡 b.检查需阳性 c.联合疗法2周 d.确定Hp根除与否，首选呼气试验检查. e.治疗失败再治者，最好根据药敏选用抗生素。,呼气试验： 碳14C呼气试验是一种无创伤，无痛苦、快速、简捷的检测幽门螺旋杆菌方法。也是目前国际上公认的幽门螺杆菌检查“金标准”。 测定方法为： 利用碳-14呼气检测仪检测，患者处于空腹状态下，用约20ml凉开水口服一粒碳14尿素胶囊，静坐25分钟后，用一次性吹气管向二氧化碳吸收剂中吹气，再将吹完气的样品交给医生做检测。 测定结果为：C14正常值为小于100 （dpm/mmol CO2）为阴性，大于100为阳性。,三联疗法（疗程7-14天）根除率90,Hp对甲硝唑耐药率迅速上升，可用呋喃唑酮替代甲硝唑，200mg/d，分2次服。 初次治疗失败者，可用四联疗法：三