课件：乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考与讨论.pptx

,江泽飞,军事医学科学院307医院,乳腺癌内分泌治疗十个热点问题,思考与讨论,1,Rembrandts Mistress (Henrickje) “Bathsheba in her Bath” (1654),分子分型决定乳腺癌个体化治疗,乳腺癌分类治疗时代,乳腺癌和激素治疗,Oophorectomy in Breast Cancer,Thomas Beatson,Observed that cows who had calves kept their milk,Performed more ophorectomies than his Lancet paper reported,Reported a 30% response rate,Lancet 1896,Dr. Thomas Beatson,Two Hundred Years of Cancer Research, ,1896 乳腺癌根治术 1900 卵巢切除治疗乳腺癌 1961 发现ER 1968 Fisher提出全身性疾病概念 1974 辅助化疗降低复发风险 1977 靶向芳香化酶治疗 1991 乳腺癌死亡率下降 1997 靶向Her-2治疗 2002 保乳手术长期随访结果,7,热点很多 问题不少,乳腺癌内分泌治疗常见问题,年龄,25 35 45 55 65 75岁？,淋巴结 0 1-3 4-9 10 ？ 无月经 停经 绝经？ 卵巢抑制 35 45 55岁？,OFS+,TAM？ AI？,OFS后 激素检查判定绝经 ？ TAM期间内膜厚度？ 定期诊刮？ TAM 失败后？ AI 失败后？,问题来源,临床问题复杂 研究结果不一 不同指南差异 专家解读不一,热点问题,1,谁能从延长TAM的疗程中获益？,绝经前辅助内分泌治疗,绝经前、低危 标准治疗：TAM 5年,患者 (%),ATLAS TAM 10年优于 5年,0,5,10,15,50 40 30 20 10 0,0,5,10,15,50 40 30 20 10 0,复发率,5-9年：RR 0.90 (0.79-1.02) 10年以后：RR 0.75 (0.62-0.90) 所有年份：Log-rank p =0.002 5年 25.1% 10年 21.4%,乳腺癌死亡率,5-9年：RR 0.97 (0.79-1.18) 10年以后：RR 0.71 (0.58-0.88) 所有年份：Log-rank p =0.01 5年 15.0% 10年 12.2%,时间 (年),时间 (年),持续TAM治疗减低复发率，获益出现在7年后 ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.,NSABP B-14 TAM辅助治疗 10年不如5年,ER+ primary breast cancer, node-negative (initial randomization to tamoxifen vs placebo),Median f/u 7 y,Tamoxifen n=1172 5 years adjuvant therapy Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.,Second randomization (disease-free after 5 y tamoxifen) Double-blinded Tamoxifen,n=593 Placebo n=579 5 years additional therapy 13,淋巴结阳性和ER阳性乳腺癌远期特征,考虑用高复发风险作为评估后续治疗因素及依据,从延长TAM的疗程中获益的患者,从复发风险角度，有研究评估： 年龄（40岁）、LN+的高危组患者，术 后辅助化疗、内分泌治疗后晚期复发率高,淋巴结阳性,淋巴结阴性,3级或高Ki-67值,绝经前5年Tam辅助治疗后， 应推荐以下患者延长治疗到10年,指南：延长内分泌治疗方案,1. Harold J. Burstein et al。 J Clin Oncol 2014,2 . 中国抗癌协会 中国癌症杂志2015年第25卷第9期,问题 1 谁能从延长TAM的疗程中获益？,观点, 免疫组化标志物、多基因分型的评估体系仅可筛选从 辅助治疗获益患者，无法筛选从延长内分泌疗程中获 益者, 存在术后复发危险因素而需要化疗（年龄40岁，淋 巴结阳性，细胞学分级3级）, 5年TAM治疗后未绝 经的患者，可以考虑将TAM治疗的疗程延长至10年,热点问题,2,5年TAM后无法判断绝经，如何选择？ 绝经前 5年TAM有危险度考虑延长内分泌 仍为绝经前 TAM治疗至10年 达绝经后 AI 继续治疗5年 但围绝经期患者，且TAM可能影响月经、性激素水 平，不易判断绝经,热点问题 2,观点, 在TAM治疗满5年后无月经，停药36个月 如未绝经（年轻、月经恢复、激素水平）则继续使用 TAM 停药后月经不恢复、年龄45岁的患者，通过停药时、 停药3个月和（或）6个月的性激素水平，结合妇科超声 进行综合判断，如确认处于绝经状态，则开始进行AI治疗,热点问题,3,哪些患者需要联合卵巢功能抑制？,亚型,例数,死亡 n (%),HR (95%CI),Luminal A,40 40+,510 7228,38 (7.5) 163 (2.3),1.99 (1.34-2.96) -,Luminal B,40 40+,613 4162,85 (12.2) 289 (6.5),1.47 (1.13-1.91) -, 年轻 HR+患者 需要更适合的内分泌治疗,是否在TAM标准上加用OFS 需要更充分的研究证据,2011,2009,2005,2002,2007,ABCSG5 OFS+TAM vs CMF,INT-0101 OFS+TAM vs OFS,EBCTCG荟萃分析 OFS+TAM vs TAM,ABCSG12 OFS+TAMZol vs OFS+AIZol,既往研究均未直接比较化疗后TAM（标准治疗组）与联合OFS,两个患者队列 (分层) 无化疗 (47%) 绝经前，术后12周内 (中位自手术时间1.8个月) 既往化疗 (53%) 完成化疗后仍为绝经前* 完成化疗8周内随机 (中位自手术时间8.0个月) *根据本地评估的绝经前水平,随 机 分 组,他莫昔芬5年 (n=1018) 他莫昔芬5年 + OFS 5年 (n=1015) 依西美坦5年 +OFS 5年 (n=1014),主要终点：DFS 浸润性复发(局部/区域/远处) 浸润性对侧乳腺癌 第二非乳腺原发浸润性恶性肿瘤 非肿瘤相关死亡 次要终点： 无乳腺癌间期(BCFI)：浸润性复 发或对侧乳腺癌 无远处复发间期(DRFI) OS,SOFT：SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL 绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌 ITT人群随机入组了3047例患者，2003年12月-2011年1月 主要分析 (n=2033)；中位随访5.6年,OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗) Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,无疾病生存率(%),SOFT研究主要分析：DFS 100,80 60 40 20 0,0,1,2,3,4,5,6,自随机化后时间 (年) 多变量COX模型：HR=0.78; 95%CI:0.62-0.98; P=0.03 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,T (n=1018) 事件数=160 5年DFS=84.7% T+OFS (n=1015) 事件数=139 5年DFS=86.6% HR=0.83 (95%CI: 0.66-1.04) P=0.10,中位随访5.6年,无乳腺癌百分比(%),无远处复发百分比(%),SOFT研究 绝经前无化疗亚组,40岁 90%，淋巴结阴性 91%，肿瘤2cm 85%，1级 41% 该队列患者5年TAM预后良好 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,100,80 60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,100,80 60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,自随机化后时间 (年),自随机化后时间 (年),无乳腺癌间期,无远处复发间期,T T+OFS E+OFS,T T+OFS E+OFS,HR,95%CI,T,N 476,事件数 24,5年% 95.8,T+OFS E+OFS,473 470,23 14,95.1 97.1,0.95 0.54-1.69 0.59 0.31-1.14,HR,95%CI,T,N 476,事件数 6,5年% 98.6,T+OFS E+OFS,473 470,7 3,98.7 99.3,1.16 0.39-3.44 0.52 0.13-2.07,绝经前 采用OFS需要考虑的因素, 年龄 35 岁 辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级 累及4个或以上淋巴结 多基因检测的不良结果,1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A,选择联用OFS 时需要考虑的因素,=35岁,辅助化疗后绝经前雌激素水平,3级,累及4个淋巴结,多基因检测的不良结果,无乳腺癌百分比(%),60,40 20,0,0,1,2,3,4,5,6,自随机化后时间 (年) 11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,SOFT研究 35岁亚组 100 80 T,T+OFS E+OFS,T T+OFS E+OFS,N 112 121 117,事件数 34 27 19,5年% 67.7 78.9 83.4,95%CI 57.3-76.0 69.8-85.5 74.9-89.3,(%),2007年 Lancet 荟萃分析 联合LHRHa治疗使年轻患者获益更显著,-20 -30,-10,0,复发风险降幅,复发后死亡风险降幅,-15 40岁亚组 (N=795),P=0.04,P=0.01,P=0.04,P=0.01,-12 13.2% -25.2 全组 (N=2741),13.3% -28.3,40岁患者的复发风险与复发后死亡风险降幅比全组更多 一项LHRHa辅助治疗绝经激素受体阳性乳腺癌患者：一项来自随机辅助研究个体患者数据的荟萃分析，共纳 入16项研究，11906例患者，其中激素受体阳性9022例(75.8%) LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Lancet 2007; 369:1711-1723.,指南：绝经前卵巢功能抑制,1 . 中国抗癌协会 中国癌症杂志2015年第25卷第9期,2.E. Senkus et al. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v8v30, 2015 3.Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Ann Oncol, 2015, 26(8):1533-1546.,问题 3 哪些患者需要联合卵巢功能抑制？,观点,正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密 在考虑乳腺癌患者是否需要行OFS治疗时，应以,年龄作为首要考虑因素,一般对40岁以下的患者可考虑 OFS,热点问题,4,卵巢功能抑制联合TAM 还是 AI ？,DFS (%),TEXT & SOFT 合并分析 OFS联合依西美坦比TAM改善DFS,依西美坦+OFS (n=2346) 他莫昔芬+OFS (n=2344) P=0.0002 HR=0.72 (0.60-0.85),87.3%,100,80 60 40 20 0,0,1,2,3,4,5,6,5年DFS 91.1%,差异 3.8%,时间 (年) 中位随访5.7年 Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT & SOFT：研究设计 目的 评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI （依西美坦）联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS,依西美坦 + OFS 5年,分层因素：化疗与否、淋巴结状态（阳性或阴性）、OFS方案（仅SOFT研究） OFS=卵巢功能抑制 Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1., ,随 机,TEXT (N=2672) 绝经前 手术后12周 计划OFS 可进行化疗（与OFS同步）,他莫昔芬 + OFS 5年 依西美坦 + OFS 5年, 绝经前 手术后12周 无化疗 或 化疗后8个月保持绝经 前状态,随 机,SOFT (N=3066),他莫昔芬 5年 他莫昔芬 + OFS 5年 依西美坦 + OFS 5年,TEXT？ 中位随访 5.7年 他莫昔芬 + OFS 5年,合并分析 (N=4690) SOFT？,ABCSG-12 研究设计, ,绝经前 根治性乳腺癌,手术后RT, ,I / II期 10 LN+ HR+,R,戈舍瑞林 + 他莫西芬,戈舍瑞林 +他莫西芬+唑来膦酸, ,戈舍瑞林 + 阿那曲唑 戈舍瑞林 +阿那曲唑+唑来膦酸,治疗持续3年,N=1803,TAM,AI,主要研究终点：DFS 中位随访时间：62个月 Gnant M et al. NEJM 2009;360:679-91 Gnant M et al. Lancet Oncol 2011;12:631-41,OS 1.75 (1.08-2.83) p=0.02,ABCSG-12 研究结果 DFS 1.08 (0.81-1.44) p=0.591,AI+OFS与TAM+OFS 结果相似甚至更差！ 中位随访时间：62月 Gnant et al, Lancet oncol,2011 Pfeiler et al, J Clin Oncol,2011,=35岁,辅助化疗后绝经前雌激素水平,3级,累及4个淋巴结,多基因检测的不良结果,OFS+AI 而非OFS+TAM时考虑的因素,2015 ESMO 原发乳腺癌指南,绝经前辅助内分泌治疗, TAM联合OFS至少等效于CMF化疗，为可选治,疗；,OFS+TAM：,高风险且化疗后未闭经的患者 OFS+AI：,基于TEXT与SOFT联合分析 也可考虑联合应用,问题4 卵巢功能抑制联合TAM 还是 AI ？ 观点 对绝经前患者，术后综合评估复发危险因 素，进而综合考虑化疗、内分泌治疗的方案 如存在淋巴结阳性、分级3级等，辅助化疗后 采用OFS联合AI 治疗,35 LNM 5/16 HR+,AC-T OFS+AI, 药物性OFS患者的临床问题 化疗后停经，是否绝经？, OFS后测激素水平再决定用TAM还是AI？ OFS+TAM期间检查激素决定是否换AI？ OFS + AI期间检查激素决定是否停OFS？,热点问题 5,药物性OFS是否需要监测激素水平？,SOFT研究入组条件, 完成化疗的8个月内入组 一旦经当地实验室证实,雌激素水平处于绝经前 状态, 在随机化前可进行口服,内分泌药物治疗,临床实践中很难操作 ！, 需要OFS的患者，一般年龄40岁，化疗对月经的影响大,多数为可逆性, 在化疗后对激素水平进行反复检测，以此决定是否进行,OFS治疗既不可靠、又可能延误治疗, 研究表明，LHRHa 治疗 23周即可将雌性激素抑制到,绝经后水平 1, 年轻患者雌激素存在生理周期波动，且受内分泌药物影 响，激素水平的检测结果无法直接代表患者的月经状态,事实上,1Tan SH, Wolff AC. Clin Breast Cancer, 2007, 7(6): 455-464.,问题 5 观点,在化疗开始前就判断患者是否绝经， 选择内分泌治疗方案（是否OFS）；,对需要药物性OFS治疗的患者，无需在药,物OFS治疗过程中监测激素水平,（未绝经才用OFS ! ), TAM可能对子宫内膜的影响,内膜息肉,内膜不典型增生 内膜癌,热点问题 6,TAM治疗患者是否都需要监测子宫内膜厚度？,增加内膜病变风险的危险因素, 延长TAM使用时间增加了内膜癌的累积风险,美国妇产科协会关于,TAM与子宫内膜恶性肿瘤的建议,绝经前患者，正常月经周期内膜厚度有正常生理变化,化疗期间闭经患者，化疗后可能因即将恢复月经出现内膜增厚 测量内膜厚度无助于判断患者的月经状态, 内分泌治疗开始前应进行妇科检查，除外治疗前病变 B超检查子宫内膜厚度 若子宫仍保留，应至少每12个月进行一次妇科检查 对化疗后月经正常、暂时闭经的年轻患者如无其他高危因 素，无需增加监测次数；常规进行内膜厚度监测，会造成 医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作 应遵循并严格把握指征，避免过度检查及创伤性操作,问题 6,观点,1、TAM 5 年,2、TAM 2-3年 序贯 AI 2-5年 3、AI 5 年 4、其他,热点问题 7,绝经后 HR+ 初始内分泌治疗选择？ 绝经后 激素受体阳性乳腺癌辅助治疗,49,NCCN Guideline 2015 V3,ESMO指南（2015年）, AI 和 TAM都可选 AI 可用于 初始治疗,2-3年TAM后,5年TAM后续强化,如果使用AI，是否应从起始治疗开始?,在所有患者中,风险较高的患者, 可以向所有绝经后,HR+患者推荐, 尤其,具备高复发、 有TAM禁忌、,使用TAM满 5年后 的高风险患者,BIG 1-98,研究设计,54,Regan, et al. Lancet Oncol. 2011 Epub;,54,改变临床实践的研究, 随访 120 个月, 5年AI 优于5年TAM, 对于可耐受的绝经后、HR（+）患者，首选5年 AI 作为初始选择 对于绝经后初始使用TAM治疗的患者，在治疗期 内都可以换用5年AI治疗,问题 7,观点,药物不能耐受 考虑更换,患者不能耐受时，可考虑短时停药（24周），判断是否与药物相 关，再考虑替换为另一类药物，即TAM 更换为 AI ，或AI更换为 TAM,热点问题,8,完成5年AI治疗 绝经后 HR+患者后续内 分泌治疗选择？ 1、停用内分泌 2、继续AI 3、换用TAM 58,AI治疗5年后，应推荐患者接受,进一步他莫昔芬治疗 3-5年 不采取进一步治疗,进一步AI治疗 3-5年 34.1+42.9 = 77% 同意继续治疗,绝经后女性的辅助内分泌治疗研究,自诊断起年份,指南：绝经后AI治疗5年后,1 . E. Senkus et al. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v8v30, 2015 2.Harold J. Burstein et al。 J Clin Oncol 2014, 5年AI 治疗可耐受，也可视为内分泌依赖 5年内分泌治疗已不再是标准，10年可能更好 5年TAM治疗，后续 5年 AI / TAM治疗更优 5年AI 后患者可以考虑再用 5年TAM治疗,问题 8 完成5年AI治疗后？,观点,热点问题,9,TAM辅助治疗失败晚期内分泌治疗？ 绝经后经TAM治疗复发转移 ER(+)/Her2(-)患者 1、AI 2、氟维司群 3、AI+ 63,Robertson JR, et al. 2015,MBC一线内分泌治疗III期研究的比较,Bonneterre et al. Cancer 2001 (n=1021),Mouridsen et al. J Clin Oncol 2001 (n=916),Paridaens et al. Clin Oncol 20018 (n=371),FIRST (n=205),中位,TTP (月),TAM ANA,TAM,LET,TAM,EXE,ANA,Fx 500,7.0,10.7,6.0,9.4,5.8,9.9,13.1,23.4, 对于TAM治疗后复发的患者，AI是晚期一线,内分泌治疗的首选, 氟维司群500mg 有可能成为TAM治疗失败后,的另一选择,问题 9 观点,热点问题,10,“后AI时代” 晚期内分泌治疗的选择？ 绝经后 AI辅助后复发转移ER(+)/Her2(-) 1、氟维司群 2、依西美坦+依维莫司 3、内分泌联合CDK4/6抑制剂 4、其他 66,问题,10 “后AI时代” 晚期内分泌治疗的选择？,绝经后 AI 辅助后复发转移ER+/ Her2 - 方案一：氟维司群500mg， 从药物作用机制来讲氟维司群可以成为AI治疗失败的选 择，而且全球临床CONFIRM研究和中国研究者完成的 China CONFIRM研究均包括辅助治疗中使用AI的患者，特 别是China CONFIRM研究在经AI治疗亚组，氟维司群500 mg组较250 mg组PFS延长1倍（5.8个月vs 2.9个月， HR=0.65），证实氟维司群500mg对于AI治疗失败患者的 临床优势。 67,问题,10 “后AI时代” 晚期内分泌治疗的选择？,绝经后 AI