课件：第八章节内分泌干扰物的环境毒理学.ppt

环境内分泌干扰物的环境毒理学, 20世纪30年代，羟基联苯化合物具有雌激素样活性 之后发现，DDT也有雌激素样活性 1962年，寂静的春天：农药可引起内分泌紊乱 20世纪80年代以后，世界各地都观察到野生生物的 生殖发育异常 越来越多的研究证实，许多环境化学污染物对生物体的内分泌功能有干扰作用, 1996年3月，Our Stolen Future出版 1998年3月，IPCS/OECD专家委员会定义环境内分泌干扰物（EEDs） 2001年联合国环境规划署提出首批控制12种持久性 有机污染物（POPs）： DDT、多氯联苯、六氯苯、多氯二噁英、多氯呋喃、艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、灭蚁灵、氯丹、毒杀芬、七氯 有学者认为:“环境内分泌干扰物”已成为继“温室效应全球变暖”和“臭氧层破坏”之后又一严重的全球性环境公害问题，属第三代环境污染物。,一、内分泌干扰物的概念,内分泌干扰物 改变健康生物及其子孙或者其群体的内分泌功能并对它们的健康产生不良影响的外源性物质或混合物International Program on Chemical Safety 干扰那些维持自身平衡、生殖、发育和行为的体内激素的合成、分泌、传输、键合、作用或清除的外源性物质USEPA,一、内分泌干扰物的概念,内分泌干扰物 外源性内分泌干扰物 环境激素 由于人类的生产和生活活动而释放到周围环境中的，对人和动物体内正常的激素功能施加影响，从而影响内分泌系统的化学物质。,一、内分泌干扰物的概念,激素 是内分泌腺天然产物，血中以低浓度传递，与靶细胞受体结合，发挥对机体功能的调节作用。,一、内分泌干扰物的概念,能干扰体内天然激素的合成、分泌、运输、结合、作用、代谢或消除； 表现出拟天然激素或抗天然激素的作用，对人类雌激素、甲状腺素、儿茶酚胺、睾酮等呈现显著的干扰效应； 从而破坏内分泌系统、神经系统和免疫系统等系统的信息相互传递和对机体的调节功能，进而破坏内环境的相对稳定； 在临床上则表现为生殖障碍、出生缺陷、发育异常、代谢紊乱以及某些癌症为特征。, 对人类健康的影响： 女性乳腺癌和子宫内膜异常增生 男性前列腺癌及睾丸癌 不正常的性发育 降低男性生殖力 脑下垂体及甲状腺功能改变 免疫力抑制 神经行为作用 , 对野生生物的影响： 鱼类、鸟类甲状腺功能和发育不正常 贝、鱼、鸟类和哺乳动物的生殖力下降 鱼、鸟和爬行类的孵化率降低 鱼、鸟、爬行类和哺乳动物的去雄性化和雌性化 软体动物、鱼类和鸟类的去雌性化和雄性化 后代存活力降低 鸟类和海洋哺乳动物的免疫力和行为的改变 ,二、内分泌干扰物的分类,怀疑对人类健康有直接影响的化学物质约有200多种 已被证实而列入环境激素黑名单的有70多种 可分为 农药 工业化合物 植物雌激素,二、内分泌干扰物的分类,农药 除草剂 加草胺、杀草强 杀真菌剂 苯菌灵、多菌灵 杀虫剂 林丹、氯丹、硫丹、DDT及代谢产物、对硫磷等 杀线虫剂 滴灭威、呋喃丹、二溴氯丙烷,二、内分泌干扰物的分类,工业化合物 重金属 Pb、Cd、Hg 树脂原料 烷基酚、壬基酚、辛基酚等 药物 绝缘油 多氯联苯等 界面活性剂 壬基酚等 其他 二噁英、五氯酚等,C12H10-XClX,二、内分泌干扰物的分类,植物雌激素 拟雌内酯 芒柄花黄素等,拟雌内酯,二、内分泌干扰物的分类,在目前已经认识的环境激素中，毒性最大的是二噁英，其毒性是剧毒化学物氰化钾的1000倍，也是一种人类致癌物。 环境激素中有40多种是农药，其中的六六六、DDT等已被禁用，仍有多种在广泛使用。 这些物质散布在人类的生活环境之中，被人或动物摄入体内后，不断积累，逐步造成危害，影响到人们的安全。,二噁英,二噁英是多氯多芳烃化合物的总称。 一类是多氯二苯并二恶英（PCDDs），有75种异构体，其中毒性明显的异构体7种。 另一类是多氯二苯并呋喃（PCDFs），有135种异构体，其中毒性强的有10种。 两类共有210种化合物，统称为二恶英类物质。 在17种毒性明显的二噁英类当中，彼此的毒性强度也相差1000倍。,多氯二苯并二恶英（PCDDs），75,多氯二苯并呋喃（PCDFs），135,二噁英,二噁英：,对二噁英,2,3,7,8四氯代二苯并二噁英 毒性最强，研究最多,二苯并二噁英,呋喃 二苯并呋喃 2,3,7,8四氯代二苯并呋喃,二噁英的来源： 90来自有机物燃烧(含氯固体垃圾燃烧、汽车尾气排放)；有部分天然产生。, 垃圾焚烧过程中二噁英形成机理： 氯乙烯等含氯塑料燃烧后形成氯苯，氯苯成为二噁英合成的前体 其他含氯、含碳物质（如纸张、木制品、食物残渣等）经铜、钴等金属离子的催化作用不经氯苯而生成二噁英,二噁英危害,中毒前仪表堂堂,中毒后脸上长出了痘疮并出现严重变形。,短期暴露出现痤疮、皮肤黑斑、肝功能的改变；长期暴露免疫系统、神经系统、内分泌系统和生殖功能造成损害。,尤先科被毁容前后对比。2005年，尤先科参加乌克兰总统选举前遭人投毒毁容。,二噁英的毒理学特点 1. 二噁英的人体暴露与含量 消化道摄入是二噁英暴露主要途径，占90%以上 垃圾焚烧从业人员血液中二噁英含量为806 pg TEQ/L，是正常人群的40倍左右, 来自鱼贝类、肉蛋类和奶制品的二噁英占食物摄入量 的78.l%91.1%, 美国大湖流域监测结果： 25%的鱼体内检出2,3,7,8-TCDD（0.52pg/g） 10%的鱼体内2,3,7,8-TCDD含量超过5 pg/g，最高达 85 pg/g 工业化国家民众二噁英体内负荷：26 ng TEQ/kg体重（1030 pg TEQ/g脂肪） 累积在人体内的以六、七及八氯的二噁英（不包括呋 喃）为主, 母乳喂养的婴幼儿单位体重二噁英摄入量明显高于成 人，平均为60 pg TEQ/kgd。,二噁英的体内代谢过程 吸收 呼吸道 吸收率80%以上 消化道：主要途径 皮肤 在血液中与脂肪结合 分布：肝脏、脂肪（主要场所） 代谢非常缓慢 排泄 主要随胆汁从肠道排泄 极少量经肾脏随尿排泄 乳汁（较显著的排泄途径）,3. 二噁英的毒性作用 （1）二嗯英的一般毒性 靶器官：皮肤和肝脏 皮肤 氯痤疮 过度角化、色素沉着与多毛症 引起实验动物肝实质细胞的增生、肥大 肝 脏肿大 肝脏变性、坏死及肝功能异常 引起实验动物卟啉合成异常，尿中粪卟啉和尿 卟啉增加, 急性中毒症状：染毒几天内出现严重的体重丢失， 伴有肌肉和脂肪组织的急剧减少（废物综合征） 慢性毒性症状：动物血中甲状腺素（T4）降低， 垂体甲状腺刺激激素（TSH）分泌增多，甲状腺 滤泡细胞肥大和增生，最终出现甲状腺肿瘤 豚鼠对二噁英的毒性最为敏感，LD50是叙利亚地 鼠的1/5000,（2）二噁英的生殖发育毒性 损害雌性动物的卵巢功能，抑制雌激素的作 用 动物不孕、胎仔数减少、流产等 孕鼠以毒性剂量以下的二噁英染毒 ： 胎鼠产生腭裂、肾盂积水、胸腺和脾脏萎 缩、皮下水肿以及生长迟缓等 雄性仔鼠前列腺变小，精细胞减少、成熟 精子退化等,2019/8/23,29,可编辑, 一些学者认为，近年在世界各地观察到的男性精子 数量和质量的降低与环境内分泌污染物暴露有关,二噁英的致癌性 二噁英在绝大多数体内和体外致突变试验中呈 现阴性 2,3,7,8-TCDD可在实验动物多个部位诱发肿瘤 很强的促癌作用 在一人类中毒事件中，二噁英被认为与致癌 率增加有关 1997年国际癌症研究机构（IARC）将2,3,7,8- TCDD定为明确的人类致癌物,（4）二噁英的免疫毒性 引起实验动物胸腺萎缩 胸腺皮质中淋巴细 胞减少 对于正在发育的婴幼儿的免疫毒性更强 2,3,7,8-TCDD染毒导致动物对微生物感染的抵 抗力显著降低 影响白血球的成熟和分化,4. 二噁英的毒作用机理 与芳香烃受体的结合 芳香烃受体：存在于较高等动物细胞质中，类似 于激素受体的结合蛋白。 二噁英 芳香烃受体 复合物 DNA特定基因 毒性 类二噁英物质：多溴二噁英与呋喃、部分多氯联苯 类、偶氮联苯类、多环芳烃类等,二噁英对野生动物的影响 1970年，北美五大湖区出现野生动物异常现象： 黑脊鸥、秃鹰、鸬鹚、燕鸥、夜鹭等鸟类产生幼 鸡水肿，鸥蛋无法孵化或产出畸形后代等 黑脊鸥鸟蛋中检出含TCDD 4891996 ng/kg 该水域鱼类如鳟和鲑等，产生鱼卵水肿、孵化率 与存活率降低 鱼类体内检出二噁英,第三节 多氯联苯 一. 多氯联苯的理化性质 209种异构体 共面式多氯联苯（68种） 耐热性和绝缘性良好， 化学性质稳定，不溶于水， 易溶于有机溶剂和脂肪， 燃烧后会产生HCl和二噁英,二. 多氯联苯的使用与排放 用途 电容器及变压器的绝缘油（用量最多） 无碳影印纸与塑胶的添加剂 其他用途 全世界产量（不含前苏联）： 约150 万t（26000 t/a） 19801984年：16000 t/a 19841989年：10000 t/a,多氯联苯使用时期： 全世界每年有2500 t 流失于环境 80%通过燃烧含PCBs的纸张、塑胶物质、润 滑油及涂漆等而释放 20%以泄漏或大气蒸散方式进入环境 超过95%排放至陆地 主要蓄积库：土壤和底泥,目前较重要的排放源： 处理含多氯联苯废弃物的焚化炉、废弃物填埋场、 废水处理厂污泥等 热解、水泥生产、化学去氯、萃取、生物还原等 过程 二噁英的一些产生源, 多氯联苯在底泥中的半减期：9.5年 含氯数为57的多氯联苯具有较佳的生物可利用性 和较长的体内停留时间,三. 多氯联苯的毒理学特点 1. 多氯联苯的人类暴露与体内含量 进入人体主要途径：食物摄取 工业国家民众二噁英暴露量：1.3 pg TEQ/kgd （不含共面式多氯联苯） 英国人二噁英类每日平均暴露剂量：2.4 pg TEQ/kg（含共面式PCBs约0.9 pg TEQ/kg） 工业化国家民众每日总PCBs剂量：5100g 格陵兰人体内PCBs浓度高于加拿大人1518倍, 共面式多氯联苯在血液中的含量： 德国：9.1 pg TEQ/g脂肪 西班牙：7.03 pg TEQ/g脂肪 日本和韩国： l5 pg TEQ/g脂肪 美国：6.6 pg TEQ/g脂肪,2. 多氯联苯的体内代谢过程 吸收 呼吸道 消化道：主要途径，吸收最多 皮肤 分布：肝脏、脂肪、皮肤、乳汁等 代谢：代谢速率随氯原子的增加而降低 排泄 主要随胆汁从肠道排泄（羟基代谢物、含酚 代谢物） 少量经肾脏随尿排泄和随乳汁排泄,3. 多氯联苯毒作用及其机理 含有46个氯的PCBs毒性较强 急性毒性：大鼠口服LD50 200019000 mg/kg 靶器官：肝脏、皮肤、免疫系统、生 殖系统、消化道、甲状腺等, 慢性毒性：神经毒害、免疫力降低、肝毒害、致 癌性、发育毒性、致畸性、皮肤毒 性、生殖毒害等 对幼体的神经毒害：运动神经发展迟 缓、反射不佳、神经行为改变、 注意力不集中、理解力与记忆力 降低、IQ降低、认知障碍等, 生殖毒性：改变月经周期、增加流产率、受孕力 降低、后代体重减轻、影响后代精子 品质等 猴子与貂对PCBs的生殖毒性最为敏感 致癌性：靶器官：肝脏、胆管、胆囊等 国际癌症研究机构IARC和美国环保局 USEPA都将部分多氯联苯异构体归 类为疑似人类致癌物 弱遗传毒性 微弱类雌激素与抗雌激素作用, 类二噁英多氯联苯毒作用机理： 与芳香烃受体结合 启动DNA上特定基因 其他毒作用机理：降低脑细胞中多巴胺含量、影 响多巴胺代谢、影响脑细胞钙离子调节等,四. 多氯联苯对野生生物的影响 急性毒性：不同水生生物LC50 110000 g/L 共面式异构体毒性较强 慢性毒性：鱼类 降低幼体存活率或孵化率、降低 生殖力、增加感染几率、肝毒 性、代谢酶的诱导、神经行为改 变、内分泌与免疫系统受损等 一般幼鱼期或鱼卵期对多氯联苯最为敏感 鸟类急性口服LD50 6046000 mg/kg（饲料） 貂是陆地哺乳动物中对多氯联苯最敏感的,三、环境内分泌干扰物的来源,空气 垃圾焚烧产生的二噁英和多氯联苯 汽车尾气、烹饪油烟等均可产生环境内分泌干扰物 农药的喷施及化工生产过程也可产生空气的类激素污染,三、环境内分泌干扰物的来源,水 农药、化肥的大量使用 工业固体废弃物的随意堆放以及垃圾填埋物的渗滤液 有机废水的随意排放 以地表水作为城市居民饮用水水源时，自来水厂对地表水加氯消毒产生的副产物(DBPs)存在于饮用水中。,三、环境内分泌干扰物的来源,土壤 人为来源 农药（有机氯、磷杀虫剂和除莠剂）残留 化肥的大量使用 天然来源 天然的植物碱、动物激素和微生物代谢物 火山喷发,四、内分泌干扰物的毒作用机制,能干扰体内天然激素的合成、分泌、运输、结合、代谢或消除； 影响内分泌系统的正常生理功能，使免疫系统和中枢神经系统受到伤害。 对人类造成的危害为：生殖及发育机能下降，降低人体免疫力并诱发肿瘤，神经系统紊乱等。,四、内分泌干扰物的毒作用机制,影响机体正常的内分泌功能 具有内源性激素的活性 对生物体的神经系统产生毒害 作用于生物体的生殖腺，影响性激素的分泌 作用于生物体的肝脏、肾脏 肝脏和肾脏拥有代谢和排泄各种激素的酶催化系统，环境毒物通过影响肝肾功能，改变体内的激素水平。 机体的免疫功能 人的免疫系统在环境激素的长期作用之下，会发生免疫失调和病理反应。,四、内分泌干扰物的毒作用机制,致畸、致癌作用 作用于细胞的染色体，使染色