课件：第十六章镇静催眠药.ppt

第十六章 镇静催眠药,Sedative- Hypnotics,概念,镇静催眠药（Sedative- Hypnotics ）：是中枢抑制药，随剂量逐渐增加而产生镇静和近似性生理睡眠的药物。 镇静药（Sedative）: 能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。 催眠药（Hypnotics）: 能促进和维持近似生理睡眠的药物。,药物分类,第一代：巴比妥类 1903年 第二代：苯二氮 类 1960s 第三代：思诺思(唑吡坦) 其他：水合氯醛，眠尔通，安眠酮,不良反应少、临床疗效好、安全范围大,第一节 睡眠与睡眠障碍,人一生起码有1/3的时间是在睡眠中度过，睡眠与健康息息相关。 成人中约有30出现睡眠障碍。 国际精神卫生组织将每年的3月21日定为“世界睡眠日”。,什么是睡眠?,指复发的惰性和不反应状态，睡眠时意识水平降低或消失，大多数的生理活动和反应进入惰性状态。睡眠使疲劳的神经细胞恢复正常，精神和体力得到恢复。睡眠时垂体前叶生长激素分泌明显增高，有利于促进机体生长，并使核蛋白合成增加，有利于记忆的储存。,睡眠障碍,在健康人中有的每天只需4小时睡眠，而有的则需要10小时的睡眠。,指睡眠量及睡眠质的异常或在睡眠时发生某些临床症状，如睡眠减少或睡眠过多，梦行症等。,睡眠可分两种时相：,(1)慢波睡眠时相（SWS，非快动眼睡眠 NREMS） (2)快波睡眠时相（FWS，快动眼睡眠 REMS）,睡眠生理,特点,非快动眼睡眠 NREMS：分为4期，有助于机体发育和消除疲劳。入睡首先进入NREMS时相。,快动眼睡眠 REMS：与梦境的发生有关。对脑和智力的发育有重要作用。具有不可压缩性，人为因素影响，骤然停药会出现强烈“反跳”。,第一节 苯二氮 类,1,4-苯并二氮,（benzodiazepines）,常用苯二氮 类药物作用时间及分类,【体内过程】,口服吸收快、完全，肌注（PH沉淀）吸收较慢且不规则，静脉注射快速显效，1-2分钟起效。 分布广，易入脑，可入胎盘、入乳汁。血浆蛋白结合率高（地西泮约99%）；因脂溶性高，静注后能迅速分布于脑组织，然后进行再分布蓄积于脂肪和肌肉组织。 肝脏代谢，代谢产物仍具药理活性。如地西泮、氯氮卓去甲西泮奥沙西泮。其t1/2比母体药物长，因此作用持久，连续用长效药物时，注意药物及其代谢产物在体内的蓄积。,【药理作用及临床应用】,1.抗焦虑 焦虑是精神病的常见症状，表现为没有必要、没有原因的过度的忧虑和发愁。患者多自觉恐惧、忧虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍。 小剂量即有良好的抗焦虑作用，显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。 巴比妥类药物无此作用。 机制：作用于大脑边缘系统的BDZ-R 临床主要用于焦虑症。,2.镇静催眠 缩短睡眠潜伏期，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要影响非快动眼睡眠2期，对快动眼睡眠影响较小。 缩短非快动眼睡眠3、4期，减少发生在期间的夜惊与梦游。 特点：对FWS影响小，停药后很少出现“反跳”多梦现象；耐受性、成瘾性较小；治疗指数高，不易致呼吸抑制，较大剂量不引起麻醉,3.抗惊厥和抗癫痫 用于各种惊厥，如破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等 抑制癫痫异常放电的扩散，但不能取消异常的放电。 地西泮是目前癫痫持续状态的首选,4.中枢性肌肉松弛作用 对大脑损伤所致中枢性肌肉僵直有缓解作用。 机理是由于药物能抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递，大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用。 用于中枢神经病变、局部病变引起的肌肉痉挛。,5.其他 较大剂量可导致暂时性记忆缺失。 常用于心脏电击复律和内窥镜检查前用药。,【药理作用及临床应用总结】,药理作用 抗焦虑 镇静催眠 中枢性肌肉松驰 抗惊厥、抗癫痫,临床应用 焦虑症 麻醉前给药、失眠症 中枢性肌强直 惊厥、癫痫,【作用机制】,作用部位：CNS内-氨基丁酸（GABA）能神经末稍。 GABA是重要的抑制性神经递质，几乎只存在于N组织中。 BDZ-R分布与GABAA-R在CNS分布基本一致。 BDZ激动中枢BDZ受体，促进GABA与GABAA受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，Cl-大量流入细胞内而产生膜超极化，导致神经的兴奋性降低。,2019/8/23,20,可编辑,Cl-大量流入细胞内而产生膜超极化，导致神经的兴奋性降低。,BDZ+BDZ-R BDZ+BDZ-R复合物 (+) 促GABA与GABA R结合 Cl通道开放频率 Cl内流 细胞膜超极化CNS抑制,GABA受体亚型：GABAA 低亲和力部位 高亲和力部位：被GABA调控因子所掩盖，使其不能暴露与激活 已知GABAA与Cl-通道偶联。苯二氮卓与苯二氮卓受体结合后，并不能使Cl-通道开放，但它通过改变GABA调控因子的构象，解除GABA调控因子对GABAA高亲和部位的抑制，促进GABA与GABA受体的结合，使Cl-通道开放的频率，Cl-内流，从而产生抑制效应。,【不良反应】,1中枢：思睡、乏力及头昏等，比巴比妥类轻。大剂量偶致共济失调。静注过快可致呼吸抑制及心血管抑制。 2耐受及成瘾性：长期应用可产生依赖而停药困难，停药后产生戒断症状，失眠、焦虑、激动甚至震颤。但发生率均较巴比妥类低，戒断症状较轻。 3. 急性中毒：过量可致昏迷和呼吸抑制。用氟马西尼解毒（为BZ-R拮抗药）。,4. 蓄积性：分布相t1/2为2.5小时，而消除相t1/2可达26-53小时，有明显的个体差异，年龄越大，t1/2越长，可达90小时，因此老年人用药要特别注意药物及其代谢产物在体内蓄积。 5. 偶见过敏反应，如皮疹、粒细胞减少，血小板（PLC）减少。,第三节 巴比妥类,巴比妥类（barbiturates）为巴比妥酸的衍生物。,构效关系 1.C5上-H被碳链取代，才产生作用； 2.有分支或双键，取代基越长作用加强； 3.以苯环取代有较强的抗惊厥、抗癫痫作用； 4.C2上-O被S取代，显效快、短。,【药物分类】,属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。 长效 苯巴比妥 6-8h 原型经肾排出 中效 戊巴比妥 3-6h 主要肝内破坏 异戊巴比妥 短效 司可巴比妥 2-3h 主要肝内破坏 超短效 硫贲妥 1/4h 全部肝内破坏,1. 药物作用的快慢、强度与脂溶性有关： 脂溶性大易透过血脑屏障作用快而强 2. 药物维持时间长短与药物消除的方式有关。,【体内过程】,巴比妥类为普遍性中枢抑制药，剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉及呼吸麻痹等作用。,【药理作用】,1.镇静、催眠作用 少用 特点: 缩短FWS，久用停药易“反跳”；不易唤醒，有后遗反应；成瘾性，耐受性较大；引起麻醉；毒性大，安全范围小。 2.抗惊厥、抗癫痫(长效类) 3.麻醉和麻醉前给药（短效、超短效类） 静脉麻醉和诱导麻醉，用硫喷妥钠,【临床应用】,阻断脑干网状结构上行激活系统向大脑发放兴奋性冲动，使大脑皮层由兴奋转为抑制。 与GABAA受体-氯通道复合物上相应的结合位点结合，可促进GABA与GABAA受体的结合，而延长氯通道开放时间，增加Cl-的内流。,【作用机制】,【不良反应】,1次晨出现头昏、乏力、精神不振、嗜睡等后遗反应。 2肝药酶诱导作用导致耐受性 3依赖性：停药后出现戒断症状。 4急性中毒：深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压下降。,洗胃 导泻 NaHCO3碱化尿液 血液透析法,【解救措施】,（2）对症治疗：吸O2，输液，升压药等。,苯二氮 类与巴比妥类的比较,第四节 其他镇静催眠药,水合氯醛（Chloral hydrate） 最早治疗失眠药物之一。 白色或无色结晶，易溶于水，溶液口服。 优点：服后15min即可入睡，NREM 2,3期延长， 不缩短REM, 维持6 8h。 缺点：胃刺激，服用不方便，久用耐受、依赖成瘾。 用途：少用于安眠，可用于小儿高热、子痫、破伤风所 致惊厥。,甲丙氨酯（眠尔通、格鲁米特） 丙二醇类药物，1952年合成，久用依赖，成瘾。 安眠酮 60年代广泛用作安眠药 1976停止生产和销售 明显药物依赖性 丁螺环酮（buspirone) 唑吡坦（zolpidem)、思诺思,丁螺环酮（buspirone) 抗焦虑药，无镇静、催眠、抗惊厥和顺行性健忘作用。 起效慢，服药后12周才显现。 非BDZ类，激动突触前5-HT1A ，5-HT释放抗焦虑。 唑吡坦（zolpidem) 1. 选择性激动GABAA受体的BDZ1受点。 2. 抗焦虑、