课件：抗凝纤溶系统失调有关浙江大学.ppt

,弥散性血管内凝血 （disseminated intravascular coagulation, DIC）,浙江大学医学院附属第一医院 血液科骨髓移植中心 施继敏,传统定义：一般以Muller Berghdus 在1995年论述为准“DIC为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制”。 2001年ISTH/SSC DIC 专业委员会提出：DIC是指不同原因所致丧失局限性的血管内凝血激活为特征的获得性综合征，其可以来自或引起微血管体系损伤。如果这种损伤严重，则可导致多器官功能障碍综合征。 本质：是一种系统和微血管栓塞症，一种血栓-出血性综合征。其发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纤溶系统失调有关。,概念,病因,凝血因子和血小板激活,促凝物质入血、凝血酶,微循环内广泛微血栓形成,凝血因子、血小板消耗，继发纤溶功能亢进,出血 休克 器官功能障碍 溶血性贫血,凝血功能 失常,感染 占30%40%。 细菌、病毒、真菌、原虫、立克次体等。 恶性肿瘤 占20%30%。 急性白血病、淋巴瘤、各种实体瘤， 如前列腺、胰腺、肝、肺、肾肿瘤等。 产科意外 占4%12%。 羊水栓塞、前置胎盘、胎盘早剥、 死胎潴留、重度妊高征、感染性流产等。,病因,手术及创伤 占1%5%。 大面积烧伤、严重挤压伤、骨折及蛇咬伤等。 医源性疾病 占4%8%。 药物、手术及医疗操作、肿瘤治疗、不正常的医疗过程，如溶血性输血反应。 全身各系统疾病 如：恶性高血压、肺心病、ARDS、急性胰腺炎、急进性肾炎、重症肝炎、糖尿病酮症酸中毒、SLE、中暑、GVHD、严重输液反应等。,病因,1、外源性凝血系统激活 2、内源性凝血系统激活 3、血细胞大量破坏，血小板激活 4、促凝物质入血,发病机制,外源性凝血系统激活,严重组织 损伤,外科大手术 严重创伤 产科意外 恶性肿瘤 实质脏器坏死,组织因子 释放入血,TF-Ca2+-VII,凝血酶,(+),(+),发病机制,内源性凝血系统激活,细菌病毒螺旋体 持续的缺血缺氧酸中毒 抗原-抗体复合物 内毒素,血管内皮 细胞损伤,胶原暴露,(+),TF释放,外,激肽释放酶,内,发病机制,血细胞破坏,单核中性粒细胞,内毒素、IL-1、TNF,TF,发病机制,促凝物质入血,胰蛋白酶,(+),凝血酶,蛇毒,斑蝰蛇毒,(+),V因子,锯磷蝰蛇毒,(+),凝血酶,发病机制,一、单核吞噬细胞系统功能受损 二、肝功能严重障碍 三、血液高凝状态 四、微循环障碍,影响DIC发生发展的因素,临床表现,因原发病、DIC类型、分期的不同而有较大差异。 最常见表现有出血倾向、休克或微循环衰竭、微血管栓塞、微血管病性溶血以及原发病的临床表现（如感染、肿瘤、病理产科、创伤等）,出血 发生率8595%，特点： 出血突然发生，不易用原发病解释； 自发性、多发性出血，部位可遍及全身； 常见出血部位依次是：皮肤、消化道、阴道、口、鼻及泌尿道。 除出血外，常伴有DIC其它临床表现，如：休克、栓塞、脏器功能不全； 抗DIC治疗有效。,临床表现,休克和微循环衰竭 发生率3080%，特点： 突然发生，不易用原发病解释； 常伴DIC其它症状； 休克在DIC早期即出现，可伴各脏器功能不全。,临床表现,微血管检塞 发生率40%70%，特点： 分布广泛，甚少出现血栓形成或栓塞的局部定位症状及体征很难找到影像学证据 常为体表浅层栓塞，如皮肤、粘膜发绀，进一步可发展为血栓栓塞性坏死。 体腔深部脏器检查表现为有关脏器功能衰竭，多发生于肾、肺、大脑等。,临床表现,DIC时各组织器官栓塞发生率,微血管病性溶血 发生率25%，特点： 多数缺乏血管内溶血症状及体征； 血色素进行性下降； 血片可见较多量红细胞碎片、三角形、盔形红细胞。,临床表现,微血管病性溶血,微血管壁,纤维蛋白网,血小板血栓,反映消耗性凝血障碍的检查 反映纤溶亢进的检查 反映微血管病性溶血的检查,DIC 实验室检查,血小板量和质的改变 血浆纤维蛋白原定量 凝血时间 凝血酶原时间(PT） 活化的部分凝血活酶时间(APTT) ：C及R:Ag测定,反映消耗性凝血障碍的检查：,DIC 实验室检查,纤维蛋白（原）降解产物(FDP) D-二聚体(D-dimer) 血浆鱼精蛋白副凝试验(3P) 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）测定 抗凝血酶（AT）活性测定,反映纤溶亢进的检查：,DIC 实验室检查,异型或破碎红细胞增多 （正常2%）,反映微血管病性溶血的检查:,DIC 实验室检查,DIC诊断常用分子标志,凝血酶调节蛋白（TM）：Pre DIC时，TM明显升高，与正常对照及仅有DIC基础疾病而无DIC发生倾向者比较有显著性差异。 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）及纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）:均产生于内皮细胞，是诊断Pre DIC敏感指标之一。,凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早释放的片段它的存在标志凝血活酶已经形成，凝血酶原的激活已经启动。约97% Pre DIC患者血F1+2升高。 纤维蛋白肽A（FPA）：是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下，释放的第一个肽片段， Pre DIC患者FPA显著升高。,DIC诊断常用分子标志,DIC诊断常用分子标志,可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）：纤维蛋白单体与FDP结合形成SFMC，SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物。 组织因子（TF）及组织因子途径抑制物（TFPI）： Pre DIC时TF显著升高，但TFPI水平变化不大，故TF/TFPI值增大。,DIC诊断常用分子标志,凝血酶抗凝血复合物（TAT）：是凝血酶按1：1比例与抗凝血酶结合形成的复合物。是凝血酶生成的早期分子标志。 D-二聚体：为交联纤维蛋白的特异性降解产物。 纤溶酶-纤溶酶抑制物（PIC）,DIC诊断标准,1999年全国第六届血栓与止血会议标准 一般诊断标准 1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等 2、有下列2项以上临床表现： 1）多发性出血倾向； 2）不易以原发病解释的微循环衰竭或休克； 3）多发性微血管栓塞症状、体征； 4）抗凝治疗有效。,DIC诊断标准,3、实验室检查（同时有三项以上异常）： 1）PLT10010E9/L或进行性下降； 2）纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降，或4 .0g/L； 3）3P试验阳性或FDP 20mg/L或D-二聚体水平升高或阳性； 4）PT缩短或延长3秒以上或呈动态变化或APTT延长10秒以上；,1）纤溶酶原含量及活性降低； 2）AT含量、活性及vWF水平降低； 3）血浆因子VIII：C活性50%； 4）凝血酶-抗凝血酶复合物 （TAT）或凝血酶原片段1+2 （F1+2）水平升高； 5）血浆纤溶酶-纤溶酶抑制复合物（PIC）浓度升高； 6）血（尿）纤维蛋白肽A（FPA)水平增高。,疑难或特殊病例有下列1项以上异常：,DIC诊断标准,2019/8/23,32,可编辑,DIC诊断标准,基层医院DIC实验室诊断参考标准 同时有下列3项以上异常： 1、 PLT10010E9/L或进行性下降； 2、纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降； 3、 3P试验阳性或FDP 20mg/L； 4、凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化； 5、外周血破碎红细胞比例10%； 6、红细胞沉降率10mm/h。,高凝期,消耗性 低凝期,继发性纤溶 亢进期,DIC的临床分期,DIC分型,病理过程分型：血栓形成为主型、纤溶过程为主型,DIC分型,临床经过分型：急性型、慢性型,DIC分型,根据DIC发生原因可分为： 1、产科型DIC，病理以微血栓形成为中心，治疗以抗凝和补充疗法为主； 2、败血症型DIC，除抗凝疗法外，由于导致凝固异常的主要原因是细胞因子和来自白细胞的炎症介质，所以用大量AT（应单独使用）、加贝脂（FOY）等用来治疗血管内皮细胞损伤； 3、急性白血病型DIC，抗凝和补充疗法，在必要期间抗纤溶疗法。,鉴别诊断,1、DIC与重症肝炎,鉴别诊断,2、DIC与血栓性血小板减少性紫（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）,鉴别诊断,3、DIC与原发性纤溶症（primary fibrinolysis ）,DIC治疗,DIC治疗原则：序贯性、及时性、个体性及动态性 主要治疗包括： 1、去除产生DIC的基础疾病及诱因； 2、阻断血管内凝血过程； 3、恢复正常血小板与血浆凝血因子水平； 4、抗纤溶治疗； 5、溶栓治疗； 6、对症及支持治疗。 近年来倾向序贯方式治疗，在前一项治疗未获满意疗效时进行下一项治疗。,DIC治疗方案,一、治疗原发病及消除诱因 原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施，某些诱因存在是促发DIC重要因素，如防治休克、纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核-巨嗜细胞功能可预防DIC发生、发展。,DIC治疗方案,二、抗凝治疗 是阻断DIC病理过程最重要的措施之一，其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程，防止血小板和各种凝血因子进一步消耗，为恢复其正常血浆水平、重建正常凝血与抗凝平衡创造条件。,抗凝治疗,一）肝素：最主要的抗凝治疗药物 适应症： 1）DIC早期； 2）血小板及血浆凝血因子急剧或进行性下降，迅速出现紫癜、瘀斑及其他部位的出血倾向； 3）明显多发性栓塞现象； 4）顽固性休克伴有其他循环衰竭症状和体征，常规抗休克治疗效果不佳。 对于感染性DIC、重症肝病所致的DIC及新生儿DIC时肝素使用目前仍存在争议，但感染性DIC在足量使用抗生素条件下，肝素有一定疗效。,抗凝治疗,低分子肝素用法 预防：每日50-100IU/kg，一次或分二次皮下注射，疗程5-10天或更长； 治疗：每日200IU/kg，分二次皮下注射，用药间隔时间8-12小时，疗程5-8天。,抗凝治疗,肝素有效指征： 1、出血停止或逐步减轻； 2、休克改善或纠正； 3、尿量明显增加； 4、血小板、凝血因子恢复较慢，且受相关因子补充治疗影响，难以作为疗效检测指标评价。 肝素过量处理主要是静脉注射或滴注鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和100U（1mg）标准肝素。,抗凝治疗,二）抗凝血酶（AT） 用法：首剂40-80/kg.d，静脉注射，以后逐日递减，疗程5-7天。 但国外三期临床试验证实本品对DIC治疗无效。,抗凝治疗,三）活化蛋白C（APC） 机制： 1）抗凝作用，抑制病理凝血反应，防止血栓形成； 2）抗炎作用，抑制单核细胞分泌TNF、IL-6，下调TF的生成及释放； 3）增强纤溶活性； 4）其他，粒细胞与内皮黏附抑制、信号转导及基因转录。 使用方法：12-18ug/kg.h或24-30ug/kg.h持续静滴4天。 适应症： 1）DIC早、中期； 2）严重脓毒血症（有休克、二个脏器以上功能障碍及出、凝血异常），脑膜炎球菌脑膜炎可常规使用。 禁忌症：活动性脏器出血、血小板3010E9/L。,抗凝治疗,四）水蛭素 为强力凝血酶抑制剂。 主要用于急性DIC，特别是其早期，或血栓形成为主型DIC患者。 用法：5ug/kg.h，持续静滴，疗程4-8日。,抗凝治疗,五）其他抗凝新药 1、DX90650：为特异性因子Xa抑制物，参考剂量：10-100 ug/kg ，口服，每日2-3次。 2、单磷酸磷脂A：可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度；参考剂量5mg/kg，静脉滴注，1-2次/天。 3、Nafmestat Mesilate (NM):为人工合成的蛋白酶抑制剂，主要作用于外凝系统，降低a活性介导因子a活化。,抗凝治疗,六）抗血小板药物 血小板聚集及伴随的释放反应在血栓形成中具有重要作用，在DIC治疗中，抑制血小板聚集、活化及血小板促凝因子的释放具有重要意义。 主要制剂：低分子右旋糖酐、双嘧达莫、阿司匹林、苯磺唑酮、噻氯匹定、前列腺素I2等。,DIC治疗方案,二、补充血小板及凝血因子 DIC患者血小板和凝血因子的补充应在充分抗凝治疗基础上进行。 主要制剂 1、新鲜全血：可提供血小板和去除组织因子、钙离子以外的全部凝血因子。在心功能允许条件下一次输血800-1500ml。为避免因输血小板和凝血因子再次诱发或加重DIC，可在输血同时每毫升血（其他血制品一样）加入5-10U标准肝素，并计入全天肝素治疗总量，称“肝素化血液制品输住”。,补充血小板及凝血因子,2、新鲜血浆：研究发现45分钟内输入1000ml可使血小板生至约5010E9/L，因子浓度由20%提高至100%，纤维蛋白原提高至1.0g/L以上。 3、纤维蛋白原：适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者。首剂2-4g，使血浆纤维蛋白原含量达到1.0g/L以上为度。,补充血小板及凝血因子,4、血小板 PLT 2010E9/L，疑有颅内出血或临床有广泛而严重的脏器出血的DIC患者。 5、其他凝血因子制剂： 1）凝血酶原复合物（PCC），剂量20-40U/kg，每次以5%GS稀释，要求30分钟内静脉滴注完毕，每日1-2次。 2）因子C浓缩剂，每次20-40U/kg，以缓冲液稀释， 20分钟内静脉滴注完毕，每日1次。 3）维生素K，在亚急性和慢性DIC作为一种辅助性凝血因子补充剂。,DIC治疗方案,三、纤溶抑制物 一）适应症： 1）DIC病因及诱发因素已经去除或基本控制，已行有效抗凝治疗和补充血小板、凝血因子，出血仍难控制； 2）纤溶亢进为主型DIC； 3）DIC后期，纤溶亢进已成为DIC主要病理过程和再发性出血或出血加重的主要原因； 4）DIC时，纤溶实验指标证实有明显继发性纤溶亢进。 二）主要制剂 1、氨基己酸（EACA） 2、抗纤溶芳酸（PAMBA） 3、氨甲环酸（止血环酸） 4、抑肽酶,DIC治疗方案,四、溶栓治疗 试验探索阶段，有认为，DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治疗适应证。 适应证： 1、血栓形成为主型DIC，经前述治疗未能有效纠正者； 2、DIC后期，凝血和纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者； 3、有明显血栓栓塞或辅助检查证实者。 溶栓治疗制剂： 1、尿激酶（UK） 2、单链尿激酶（scu-PA） 3、t-PA 4、乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物,DIC难治原因分析,1、对DIC发病机制的认识有待深入； 2、病因多，诱发因素和临床表现复杂； 3、隐性DIC（Pre-DIC）诊断困难； 4、缺乏统一理想的治疗方法。,DIC治疗进展,1、尿蛋白C抑制物：能够预防动物模型中的高凝状态、继发纤溶及器官功能衰竭，与低分子肝素比效果更好。 2、抑制纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）：Montes 等利用特异性单抗33B